重症胰腺炎中血液透析膜的应用价值

2013-02-01周青山张静静

中国医药导报 2013年28期

陈波周青山张静静

1.武汉大学人民医院生物医学工程专业，湖北武汉 430060；2.湖北省随州市中心医院急诊科，湖北随州 441300；3.武汉大学人民医院重症医学科，湖北武汉 430060；4.南京医科大学，江苏南京 210029

重症胰腺炎是急性胰腺炎的一种特殊类型，发病时通常病情险恶，且一般带有多种并发症，在临床上是一种死亡率极高的急性病症[1]。20世纪80年代前后，多数病患死于疾病早期，经过近些年的医学发展，治愈率已经有了明显提高，但总体上的统计结果仍不乐观，病患的死亡率仍在15%～20%之间。重症胰腺炎多伴有并发症，大部分情况下会导致肾脏损害，而连续性血液净化（CBP）治疗可以清除细胞因子和炎症递质，在一定程度上保证内环境的稳定，是一种相对有效的临床治疗方式，血液透析膜的材料选取也日益成为业界和学界关注的课题[2]。

1 血液透析膜材料

连续性血液净化，是目前在临床上使用比较广泛的一种生命支持技术。通过连续性的血液净化能够清除患者血液中的中、小分子物质，过滤掉多余水分，是急救中经常采用的医学方式，能够有效地降低死亡率[3]。

自血液透析技术应用到临床实践以来，作为血液透析过程中“重要工具”的膜材料也引起了广泛的关注，人们对其的认知是建立在不断深入挖掘其理化及生物学特性的基础上的，因此，膜材料的应用与研发领域都发生了巨大变化。由于血液透析膜特殊的使用范围，血液透析膜的膜材料必须要具有良好的成膜特性及机械强度，更因为其要与血液直接接触的特殊作用方式，良好的血液相容性及可纺性也是膜材料的必备特性。而这些也成为了膜材料选取必须考虑的因素。此外，从患者角度出发，合理的价格定位也很重要，这就要求在原材料的选取上要考虑到成本因素[4]。因此，对设备要求极高的滤过、高流量透析等血液净化技术不能广泛应用于临床，而新型高通量透析膜可以改善这些问题，显著提高患者的生活质量及存活率，而且费用较低，成为人们研究的热点[5]。

根据制作时使用的材料不同，血液透析膜可分为以下两大类：①纤维素膜：将充分溶解后的天然纤维进行人工再生，然后制成再生纤维素及其衍生物。纤维素膜又包括再生纤维素膜、醋酸纤维素膜和替代纤维素膜三种，其中，再生纤维素膜有较高的亲水性高和通透性，还包括强度大等物理性质，而醋酸纤维素膜的最大特性是相对于其他纤维膜，其清除能力很强，尤其是清除小分子物质和磷能力[6]。②合成膜：合成膜的最大特点就是有较好的生物相容性，此外，因其具有的疏水特性，超滤系数较高。但要注意以下几点：①不能简单地认为纤维素膜就是低通量膜，合成膜都是高通量膜，二者之间没有相关关系；②每种纤维素膜都是不同的，这点从其作用特性上就可区分，同样，不同合成比例和制作程序的合成膜性质也是不同的；③虽然血液透析膜必须有生物相容性，但具体到不同的膜，生物相容性的高低是不同的。

2 重症胰腺炎的治疗

一般情况下，急性胰腺炎患者都有并发症。例如，炎性细胞因子互相关联和累积作用，就会引发血管渗漏、低血容量、多系统器官衰竭等危险情况。经过学界和业界的几经探索发现：因为急性胰腺炎所造成的病损胰腺组织会成为新的抗原或炎症刺激物，激活了巨噬细胞而释放出诱发细胞因子网络和免疫功能紊乱的炎症介质，并最终导致多器官功能障碍综合征。目前，大部分临床机构都改变了以往策略，转为以综合治疗为主，辅之手术的治疗方式。这种方法虽然能清楚病因，但不能阻止患者病情加重。总的来说，检测血液中此类细胞因子的浓度是一道必不可少的程序，因为检测结果对判断胰腺病变的严重程度、病情的发展等有重要作用。根据检测结果进行早期干预，抑制促炎因子的活化，使促炎细胞因子和抗炎细胞因子处于动态平衡状态，进而阻断全身炎症反应综合征的进一步发展，对彻底治疗重性胰腺炎更为有效。

重症胰腺炎的临床治疗过程主要由以下几部分构成：①监测血气变化，保证一旦出现低氧血症，要在第一时间纠正缺氧状态，对出现低氧血症的患者应及时给氧，吸氧治疗在重症胰腺炎的治疗中是至关重要的一部分，尤其是对于中度或重度急性胰腺炎患者来说。②保持液体平衡，应防止体内液体过多。连续的血液净化恰恰能够达到这个目标，通过清除体内过多的液体，维持细胞内外环境稳定，并且在治疗中不会出现体温的骤变，从而保证了血液流动的稳定性。③积极治疗原发病，采用引流方式治疗已有胸膜渗出者。血液透析能够帮助快速彻底地清除代谢产物，从而保证原发病的治疗效果。此外，血液透析还有营养支持和控制高分解代谢等功能[7]。

连续性血液净化可排出体内过多的水分，减轻组织间质水肿，改善组织的氧利用，清除代谢产物，维持内环境稳定，为营养和代谢支持创造条件。因此，连续性血液净化可以阻止重症急性胰腺炎患者病情由全身炎症反应综合征向多器官功能障碍综合征和多脏器功能衰竭方向发展。同时，连续性血液净化对多器官功能障碍综合征疗效确切，尤其对出现急性肾功能不全的患者疗效尤为显著，可最终改善重症急性胰腺炎患者预后，成为目前治疗重症急性胰腺炎的重要手段。

3 血液透析膜材料的发展脉络、现状和趋势

在我国，无论是临床实践还是理论界研究，血液透析都是新生事物。近年来，伴随着血液透析在临床上的应用愈发广泛，学界对于膜材料的研究也日益重视。从时间脉络上来看，器膜材料的发展到目前为止已经先经历了两代，而这两代的区分是以代表性膜产品大规模投入临床使用为界的。血液透析膜发展至今，使用大孔径、高通量、高效能、生物相容性膜已成为我国临床实践的首要选择。从病患角度出发，研制性能接近或达到生物膜水平的新型透析膜是业界和学界刻不容缓的责任。以现在的有限见识度出发，目前普遍认为理想的生物相容性膜应是无毒、无抗原、无补体、对凝血系统没有影响且总体特性接近于人体的血管内皮[8]。当下在高分子材料技术不断发展的形势下，我们可以乐观地预见这种理想生物膜的出现。虽然我国对此项研究的重视较晚，技术相对落后，但在国际互动如此频繁的今天，我们要抓住每一次机会，与国际资源共享，并加大自身的科研人力物力投入，争取早日有自行研发成果问世。

通过上述研究总结，我们已经认识到单一的膜材料特性单一，适用范围狭窄，已经不能充分满足临床实践的要求，所以，业界也已经着手对现有膜材料进行“二次加工”[9]，运用各种方式使膜材料改性，而且这必然是今后血液透析膜材料发展的趋势。经过早期论证与后期实践，目前主要有以下几种“新生代”膜产品：①将几种高分子材料进行物理共混，例如将聚醚砜膜材料与聚乙烯基类聚合，制得的中空纤维膜具有强度大的物理特性。②化学反应往往更能达到改性的目的，常用的方法就是引入其他基团。为了加强膜材料的抗凝血作用，常引入PVP、PEG、人血白蛋白等高分子物质。③利用低温等离子体等技术。但目前看来，因为国际上对等离子体技术的操作与效果鉴定存在一定问题，导致对其改性的作用机制并不明确，所以这种方式的应用也受到了限制[10]。透析膜作为一种异体物质，与人体血管内皮细胞不同，与血液相接触后不可避免地会引起机体的反应。理想的生物相容性膜应与人体血管内皮极为相近，无毒性、抗原性，不激活补体、白细胞和单核细胞，无细胞因子的释放，对凝血系统也没有影响。提高透析膜的生物相容性、增加中分子毒素及血磷的清除是目前的研究热点。当前的研究主要是通过共价、接枝、聚合等方法改进膜材料的结构，调节透析膜表面微观不均匀性，改善膜表面亲水性，抑制透析膜对凝血及氧化应激的影响，从而提高生物相容性和透析充分性，减少并发症的发生。

虽然学界在发展血液透析膜的议题大方向上保持一致意见，但对于具体的操作侧重点还是存在着很大分歧。有人持保守意见，主张对传统的透析膜进行改进，原因是这样可以减少资本投入，且风险较小，在临床试验阶段患者的配合度与信任度会比较高，这样可以保证加快对新产品不足的认知与改进，且在新产品完全面世时，会有一定的市场认可度，从而减少可能出现的医患纠纷[11]。还有一些学者认为应，应该研发新型透析膜，在他们看来，以前的产品正是由于存在种种不足，所以才会达不到预期疗效，与其花费精力探讨缺点，不如重新研发新的透析膜系列产品，这样还可以避免有关人员重新走入以前的困惑中，产生不必要的成本[12]。另外一些人极度追捧目前的学术前沿，主张研发生物活性膜，认为这是“一劳永逸”的方法，从长期来看，这样一次性的投入能够产生最大的效益。

4 小结

经过近几十年的发展，人们已经对血液透析在一些病症的治疗尤其是重症胰腺炎的治疗中所体现的重要作用有了初步认知，但是对于其具体的操作机制以及透析膜原材料等深度问题的探讨上仍存在着很多盲点与不足。笔者认为，学术上的关注是必不可少的，但一味地理性分析与检测并不能解决临床上的所有问题。学术上的追求只是前提，或者说是一种动力，解决病患的实际问题更需要一份“医者心”，尤其是在重症胰腺炎这种死亡率相对较高的疾病治疗过程中，医生负责任的态度与他的专业技能同等重要。因此，笔者建议实行“个性化”治疗方案。所谓“个性化”，就是指根据每例患者病情的不同，进行差异化治疗，而差异化具体包括治疗档期、治疗中所采用的不同药物（包括血液透析膜的不同种类），并将自己在临床中获取的第一手病患信息直接反馈到学术研究中，保证研究不是天马行空，而是对症下药[13]。此外，在整个治疗过程中保持严谨的心态也是医者应该具有的职业素养。

许多研究显示[14-16]，将肝素聚合应用在聚丙烯腈-聚乙烯亚胺膜上，患者的透析效果较好，并且可以有效减少患者透析期间可能出现的过敏反应，肝素共聚物的聚丙烯腈透析膜及固化壳聚糖也能对患者的血液相容性进行较好的显示。近年来，国内外大多数研究都证实，复用的透析器能够有效减少患者由于透析而造成的白细胞活化、补体激活。透析器复用由于可以有效地改善透析膜生物相容性，而血浆蛋白大多吸附在患者的透析膜表面，因而有效阻止了透析膜与血液的接触，导致补体激活减少。由此可见，血液透析膜的制作应该尽量与患者血管内皮细胞相近，但是患者的生物相容性不是孤立存在的，应该与其他条件，诸如消毒剂、透析用药、透析液成分等一起进行考虑才能有较好的应用前景。连续的血液透析会导致患者排出大量水分，进而改善组织的氧利用，排出体内过多的水分，清除代谢产物，维持内环境稳定，减轻组织间质水肿，为新陈代谢创造条件。因此，连续的血液净化能够阻止重症急性胰腺炎患者病情由全身炎症反应综合征向多器官功能障碍综合征和多脏器功能衰竭方向发展。同时，连续性血液净化对多器官功能障碍综合征疗效确切，尤其对出现急性肾功能不全的患者疗效尤为显著。

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