肿瘤坏死因子-α 治疗强直性脊柱炎的研究进展

杨 冰 郭海牛 张 媛 王义红 肖正权

北京北亚骨科医院，北京 102445

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种慢性免疫功能异常导致的炎症性疾病。 与类风湿性关节炎侵犯关节滑膜不同，AS 主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织、韧带和肌腱，并可侵犯多个人体组织，发病者主要为15～20 岁的青壮年人群，病程可持续20 年，男性发病率高于女性， 以骶髂关节和脊柱附着点炎症为主要症状，并可以导致腰背疼痛、脊柱僵直与变形，致残率高，严重影响患者机体的结构与功能[1-3]。

1 AS 的发病机制

AS 的发病机制尚不清楚，1973 年Brewerton 和Schlosstein研究报道证实AS 的发病与白细胞抗原HLA-B27 密切相关，呈家族聚集性发病，具有遗传性[4-5]。 进一步研究也证实，HLA-B27 阳性的同卵双胞胎AS 发病率（60%～70%）显著高于HLA-B27 阳性的异卵双胞胎（≤24%），HLA-B27阳性人群中6%～8%会患有AS 疾病， 而大约95%的AS 患者呈HLA-B27 阳性， 其发病率具有种族和区域差异性。 转HLA-B27 基因的大鼠可以自发的表现出AS 形似的病理症状，该结果也证实了HLA-B27 基因在AS 发病中的重要作用[6]。 因此，HLA-B27 相关基因和蛋白的检测是目前临床诊断AS 的首要检测指标，但HLA-B27 基因在AS 疾病发病过程中的作用尚不清楚。

由于HLA-B27 阳性人群仅有20%～50%的AS 发病概率，因此，目前普遍认为AS 并不是HLA-B27 单基因诱发的疾病。 全基因组的广泛筛选研究结果陆续证实，人类2号染色体上的IL-1 基因簇、1 号染色体上的IL-23R 基因以及5 号染色体上的ARTS1 基因都与AS 的发病有重要联系[7-9]。 连锁分析也证实，16 号染色体上的基因座位，3、10、11、17 和19 号染色体上的基因位点均与AS 的发病相关，并从PGIS 动物模型中鉴别到Pgis1 和Pgis2 两个相关的基因座位[10]。 除遗传因素外，病原体感染、关节炎、牛皮癣、肠炎等环境因素也与AS 的发病相关。 患者的性别、年龄、个体差异、基因敏感性以及种族差异都可以影响AS 发病。

2 TNF-α 与AS 的关系

肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）家族是一类由巨噬细胞、活化的上皮细胞、纤维母细胞、软骨细胞产生的，可以与细胞膜表面的受体TNFR 家族结合，具有广泛生物学活性的细胞因子家族，至今已有至少19 个家族成员被发现。 TNF 家族中的TNF-α 亚型是最早被发现、研究最深入且最早应用于临床的TNF 亚型，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，最早在接种卡介疫苗的小鼠血清中被发现，除具有较好的杀伤肿瘤细胞、诱导肿瘤细胞分化、介导肿瘤组织出血性坏死作用外，TNF-α 在炎症应答反应中也有重要作用。 细菌感染与机体创伤均可以激活TNF-α 的表达，进而影响包括IL-1 在内的多种促炎因子与淋巴细胞的活性，促进纤维母细胞增殖以及白血球的迁移，通过胞内复杂的级联反应激活炎症细胞，调控并参与炎症过程[11-13]。

风湿性关节炎及AS 等类风湿性关节炎是一类免疫细胞侵入滑膜等组织，诱发滑膜炎症甚至关节、髋骨与脊椎等骨结构畸形的慢性免疫系统异常疾病。 研究发现，与常人相比，AS 患者的血清与髂关节活检组织中均具有极高的TNF-α mRNA 及蛋白表达水平。 因此， 检测机体的TNF-α 表达水平有望成为新的AS 疾病诊断辅助指标。 转人TNF 基因的白足鼠可以自发的表现为多发性关节炎，其脊柱炎症的病理症状与人类AS 疾病极为相似， 而通过TNF 抗体抑制TNF 活性或通过药物拮抗TNF 信号通路，则可以抑制胶原蛋白诱导的关节炎小鼠模型和TNF 过表达转基因小鼠自发关节炎模型的炎症发病程度[14]。 所得研究结果证实，TNF 及其相关受体在风湿性关节炎发病及AS 病程发展中均发挥着重要作用。

此外， 包括RANKL、TNF-α、FasL 以及TRAIL 在内的多个TNF 家族蛋白因子都在成骨细胞的分化与凋亡过程中发挥着重要作用。 TNF 家族参与并调控着机体的骨重塑、骨质疏松类疾病以及风湿性关节炎导致的骨量丢失并发症。 因此，除缓解炎症及疼痛症状外，抗TNF-α 的治疗方法对维护患者骨量与抑制骨质增生也有一定效果。

3 AS 的抗TNF-α 治疗

临床常用非甾体抗炎药、柳氮磺吡啶、来氟米特、糖皮质激素改善患者的炎症疼痛症状，但这些传统的治疗方法疗效甚微，不能减轻AS 的炎症及骨病病理症状，也无法对疾病的发展起到阻滞或缓解作用[15]。 近年来，引入TNF 阻断剂的生物治疗方法在AS 疾病的治疗方面取得了显著的进展。 由于早期基础研究最深入， 拮抗TNF-α 成为目前TNF 拮抗治疗的主要方法， 已有至少4 种抗TNF-α 的生物制剂进入AS 治疗的临床实验阶段， 其中，TNF-α 的单克隆抗体因福利美治疗临床279 例AS 患者的研究结果证实，经过24 周治疗，61%的患者达到了国际强直性脊柱炎评价组（assessment in AS， ASAS）标准，患者的BASDAI 疾病严重度、BASFI 功能障碍度、BASMI 脊椎移动性、SF-36量表分析数据都显著优于安慰剂组[16]。 依那西普是人类p75 TNF 受体的二聚融合蛋白，具有抑制TNF-α 激活的功能，在其持续4 个月的治疗中，AS 患者每两周皮下注射25 mg依那西普，短期内即可改善20%患者的持续晨僵、夜间脊柱疼痛、关节肿症状，16 周后80%患者的症状改善，显著高于安慰剂对照组30%的改善率[17]。 315 例AS 患者接受TNF 单克隆抗体阿达木治疗24 周后，45%的患者达到了ASAS 临床反应标准，51%达到了ASAS 应激反应的标准，所得研究结果均显著高于安慰剂对照组[18]。 研究也证实，IL-1 受体拮抗剂阿那白滞素在短期与中期实验中都显著改善了61% AS 患者的椎体疼痛、脊椎功能和炎症[19]。 此外， 由于AS 患者的骨质疏松并发症与TNF-α 密切相关，阻断体内TNF-α 信号通路的AS 生物治疗方法也对改善患者骨密度有积极的作用[20]。

4 抗TNF-α 疗法的不足

由于抗TNF-α 的生物治疗方法在炎症病症的临床实验中副作用较小且疗效显著，因此，目前该方法正广泛应用于包括AS 在内的多种类风湿性疾病以及红斑狼疮等自身免疫系统异常疾病的治疗。尽管前期的临床研究数据显示，AS 患者在1～4 年内持续摄入抗TNF-α 类药物罕见严重的不良反应且无抗药性，但近年部分研究指出，该类药物自进入临床长期使用以来， 已经升高了AS 等自身免疫缺陷类风湿病患者包括皮肤血管炎、狼疮综合征、系统性红斑狼疮以及肺间质性疾病等严重的其他免疫性疾病的发病率，其中部分免疫系统疾病发病率的升高被认为与抗TNF-α 药物的使用相关。 部分临床个案的研究也认为，抗TNF-α 药物的使用与结节病、抗磷脂综合症症候群、自身免疫性肝炎、眼色素层炎发病风险之间存在联系。 但是，目前认为抗TNF-α 药物与诱发免疫系统疾病的研究报道中，个案患者的样本数量还较少，并且80%以上的患者在AS 发病的同时也患有风湿性关节炎， 该类疾病本身易引起多种免疫缺陷性疾病并发症。 因此，目前尚无充分的证据说明抗TNF-α 药物治疗与其他免疫性疾病的发生之间具有直接联系，使用抗TNF-α 药物后AS 患者发生其他免疫性疾病的原因也尚无定论，患者的个体差异性、环境因素的干扰、风湿性关节炎并发症等均可能参与导致了这一结果。

5 小结

AS 是一种免疫系统异常引起的免疫细胞浸入髋骨、脊柱及关节滑膜的慢性炎症性疾病，最早被作为类风湿性关节炎疾病的一种，发病机制尚不明确，遗传背景、环境因素及肠道细菌感染等都可能成为AS 发病的诱因， 虽然已经确认AS 的发病与白血病抗原HLA-B27 有密切关系，但该基因的作用机制、 作用信号通路以及在AS 发病中的功能尚不清楚。

AS 目前尚缺乏有效的治疗方法和疗效评估指标，主要于青壮年时期发病，病程较长，所造成的炎性疼痛和骨骼结构畸形可以严重影响患者的劳动能力。 抗TNF-α 可以干扰炎症的发生并缓解风湿性关节炎类疾病的并发性骨病进程，因此，抗TNF-α 生物疗法较传统的AS 的抗炎药物治疗相比具有较高的应用价值， 该类药物疗效显著，短期使用副作用较低且长期使用机体不产生耐药性，目前临床已广泛应用于AS 等免疫功能异常疾病的治疗。 但由于TNF 家族参与调控免疫应答反应， 长期的TNF-α 干扰治疗存在减弱患者免疫能力、诱发其他免疫系统疾病的风险，其临床的长期给药毒理作用有待进一步深入研究。

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