磁共振灌注成像在经肝动脉化疗栓塞术中终末点判断的应用分析

姜 璐 刘瑞宝

哈尔滨医科大学附属第三医院 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院介入科，黑龙江哈尔滨 150040

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我国常见的恶性肿瘤之一，肝癌的治疗，尤其小HCC，仍以手术切除为主[1]，但肝癌切除率及肝移植率不到30%[2]。经肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）可引起肿瘤细胞不同程度的细胞坏死及凋亡，已成为不能切除的HCC患者治疗的有效和首选方法[3]，其治疗是基于正常肝组织和肿瘤组织不同的血液供应。由于肝脏为双血供器官，且由于肿瘤边缘部分门脉侧枝参与供血、供血血管很难被完全栓塞、已栓塞血管部分再通、栓塞后侧支供血形成及潜在交通支开放等原因，导致经TACE治疗后多数病灶内仍有残存的肿瘤细胞。因此，早期正确判断TACE术中栓塞程度对于判断TACE术后疗效及指导下一步治疗有重要意义和作用。随着MR扫描速度与分辨率的提高以及诸多传统、新序列的成熟应用，在TACE术中监测中具有重要的价值。TACE术中MRI检查方法:

1 磁共振灌注加权成像

磁共振灌注加权成像 （perfusion-weighted imaging，PWI）的原理是通过检测时间-信号强度的改变、灌注图及灌注达峰值时间（time to peak，TTP）图和值、最大信号下降斜率（maximum slope of decrease，MSD）图和值等相关参数得到肿瘤术后组织微血管灌注信息，从而达到了解肿瘤局部血流动力学及评价微循环状态的目的。

国内PWI主要应用于TACE术后疗效的评估。近来，PWI技术已广泛应用于腹部成像，并能够重建相应的肝血容量图（rHBV图）。MRI灌注图在检测TACE术后残留肿瘤组织的灌注方面很有价值。TACE的疗效可以通过比较术前、术后rHBV图的灌注差异而评估。TACE术前所有的肿瘤组织因微血管分布丰富，除坏死区域，在rHBV图上其他部分均表现为高灌注（由于瘤内微血管形成），相应动脉造影显示为富血供；术后大多数肿瘤都表现为明显的低灌注，在信号强度-时间曲线上肿瘤显示暂时信号回落，一旦对比剂重分布至胞外间隙，信号回落消失，TACE术后血流灌注明显减少，多数肿瘤表现为灌注减低，即血流灌注减低。HCC不同供血情况与其分化程度及大小有关，HCC为富血供，碘油沉积相对均匀完整，提示肿瘤完全坏死及预后较好；反之，则说明肿瘤组织坏死不完全及预后较差[4]。

2 经动脉磁共振灌注成像

经动脉磁共振灌注成像（transcatheter intraarterial perfusion magnetic resonance，TRIP MR）能够客观地监测肿瘤的灌注改变[5]，是通过导管定向的向肿瘤组织内注射对比剂，通过注射小剂量对比剂来减少获得图像的时间，并且允许在治疗的同时完成一系列动态的扫描过程[5]。进一步说对于仅仅一根肝动脉供血的肿瘤组织，定向的通过导管输送靶向药物可以简化药代动力学的分析[5]。TRIP可以监测特定区域的动脉灌注情况，因此它能够更特异地显示肿瘤的供血动脉，如果在TACE术前行TRIP并没有显示肿瘤组织出现灌注，那么行TACE治疗的疗效将不甚理想，这就提示介入科医生该血管并非肿瘤的供血血管，应该改变导管的位置[6]，应用于术后，可以评估TACE的疗效及早期肿瘤复发的监测。

现在，国外部分文献报道TRIP MR应用于TACE术中的监测[6]及终末点的判断[7]，并可收集动脉灌注对比剂后连续动态对比增强的MR图像[8-9]，允许定量化计算生理水平的肿瘤灌注情况对应的函数内变化[10]。磁共振动态增强扫描（DCE-MRI）和TRIP均可以监测肿瘤的灌注改变，传统DCE-MRI和PWI主要采用的是静脉内注射对比剂，TRIP是采用动脉内选择性的通过导管定向注射钆对比剂的方法，应用小剂量对比剂使对比剂可以更快速地分配至肿瘤组织[7,11]，而DCE-MRI和PWI只是应用对比剂显示肿瘤组织灌注情况，无法识别其根源[12]。在TACE术中一般采用股动脉内经导管定向注射对比剂，其主要目的是监测术中肿瘤坏死的程度及范围，并能显示推注的化疗药物在抵达肿瘤前的分配情况[7]，从而进一步指导手术终末点的判断。目前该技术在国内应用甚少，国外应用技术也不是很成熟，且TACE术中监测多采用TRIP与数字剪影 （digital subtraction angiography，DSA）两者结合的方法[7]。DSA 可以明确显示治疗后肿瘤血管、侧支循环供血、动静脉分流等有关肿瘤血供的动态变化；还可以根据拟观察血管的不同，将导管选择性置于肝动脉、脾动脉或肠系膜上动脉等，寻找侧支供血并对肿瘤作进一步治疗[13]，操作方便，因此在临床上得到广泛的应用，但DSA具有相对主观性（与介入科医生的操作相关性大），不能良好地反映肿瘤灌注情况[14]。目前国外的很多学者都开始了TRIP MR的研究，但是一方面没能得出理想可行的结论，另一方面此方法要求在TACE术中将患者在MRI及DSA设备之间传递，对患者身体素质的要求较高，年老体弱或者危重的患者很难配合，对设备的要求相对较高，且相对延长手术时间[7]，国内临床应用困难较大。因此将两种方法结合，可以更好地监测TACE术中肿瘤栓塞的程度及肿瘤侧枝血供，对术者具有一定的指导作用。国外也有文献报道TRIR与DSA结合判断TACE术最优终末点，同时也将两者进行比较，两种方法有各自的优势，也有各自的局限性，为了相互弥补可以将客观的TRIP逐渐地应用于手术终末点的判断[7,12]。之前有报道将动脉造影SACE分级标准作为判断栓塞终末点的依据[7]，但因其具有主观性及差异性未得到理想的结果。SACE分级标准可以将低栓塞水平与中、高栓塞水平较好地区分开来，且可以预测TACE术后生存情况，但其分辨率较低，对于单独的完全灌注减低的病灶，该标准的精确度也较差，作为TACE术中栓塞终末点的分级标准其不包含一个客观评定内容，因此在TACE术中监测的应用上具有一定的困难[15]，且SACE分级标准也同样仅限于评估单根供血血管，无法评估侧枝供血的血管[12]，但目前并没有提出一个更完善的标准，因此该标准仍被临床普遍接受。目前普遍认可的手术最佳终末点为前进（或顺进）血流的停滞、将要达到停滞或反流，此标准的判断与术者的主观判断及手术经验关系较密切，有文献报道提出将要达到停滞的水平对TACE术相对安全[16]。因为血流停滞可增加毒性、导致缺氧，缺氧又可以诱导1α因子的表达，也可以导致肿瘤组织显著增殖[6-7]。栓塞的程度对术后疗效也有很大程度的影响，栓塞不完全，对肿瘤的治疗效果不理想，甚至无法达到治疗的目的，很可能导致肿瘤的复发；过度栓塞和反复栓塞会加速相应动脉的阻塞及肝脏功能的失代偿甚至导致肝脏衰竭，同时潜在的诱导肿瘤血管相应因子的表达、增加肿瘤复发的可能性[10]，过度栓塞亦可以引起缺血性疼痛，其可以延长患者TACE术后的在院治疗时间及复发可能，如果手术最佳终末点可以确定并且客观特异的适用于每一个患者，那么不仅可以使术后疼痛明显减轻，也可以提高TACE术的成功概率，但由于该技术还处于研究阶段，其对完全灌注的肿瘤病灶的测量显示十分不理想[12]。综上，TACE终末点的判断至关重要，但至今还没有一个公认的、理想的结论。

TRIP具有相对客观性，在TACE术中可以监测肿瘤组织灌注反复的变化过程[9]，但仅限于肝动脉供血的部分，对于其侧枝循环供血及门脉供血无法显示[6]，其次，其无法辨别推注的化疗药物所产生的细胞毒性作用，还是造成的局部缺血[6]。

3 4D经动脉磁共振灌注成像

4D经动脉磁共振灌注成像 （4D TRIP-MR）即在3D TRIP-MR的基础上完成，能够进行一系列反复的3D容积灌注成像，同时包括精确地划定高周波区域（B1），动态的组织纵向弛豫率（R1）的测定[16]。4D成像首先进行多层螺旋2D轴位及冠状位的TSE T2W及轴位GRE T1W序列的扫描，当然以上序列都必须覆盖整个肿瘤组织，进行以上序列的目的是保证最佳层面位置的连续采集，之后进行3D TRIP MR扫描，以获得基线水平的3D R1、B1图，在此基础上进行3D GRE序列的扫描，通过调整偏转角获得动态4D R1图，最后应用2D T1W CE （contrast enhanced）-GRE轴位扫描。

4D TRIP-MR主要通过精确测定灌注区域，动态组织的纵向弛豫时间的计算，肝动脉血流量（F）及肝脏的组织密度（ρ）等相关参数经后处理系统得到肿瘤术中动态的组织微血管灌注信息，能够明确地显示动态下肿瘤组织与周围血管的供血关系，且能观察到整个肿瘤组织不同部位的供血情况[10]。4D TRIP-MR能够提供实时的空间图像，进行肿瘤组织的容积评估及整个覆盖区域的显示，而且它能够将TACE术前及术后的图像进行融合[17]，可以较好地比较手术前后肿瘤组织的灌注改变。在TACE术中4D TRIPMRI可反复进行灌注成像且受呼吸运动的影响相对较小，对比剂的注射也具有注射剂量小、可控性的特点，无需测量动脉输入功能，对后续的定量灌注分析有一定的帮助[10]。该技术可客观的、定量性地监测TACE术中肿瘤的灌注改变，即该技术不仅可以显示肿瘤供血血管的分配情况，还可以将肿瘤灌注减低定量化（得到肿瘤灌注减低百分率），4D TRIP-MR在监测肿瘤灌注情况时允许多重连续的测量，从而使信号饱和度及扫描过程中等待的时间最小化，可以减少对比剂的大量累积缩短对比剂的廓清时间[12]，其相应参数的Fρ图可以提供术中局限性容积覆盖的靶向治疗区域的灌注信息，将Fρ图与T2解剖图像相融合，可以更形象直观地看到肿瘤内部、边缘的构成及其与周围正常肝脏组织的关系[12]，对术中指导栓塞部位有一定的意义。

定量化4D TRIP-MR除具备非定量4D TRIP-MR的功能，在TACE能够直观地看到肿瘤灌注反应与治疗学结果的关系，并深入到肿瘤内部观察其动态供血情况及术中肿瘤灌注改变，从而对观察和促进TACE终末点的标准化有一定的指导作用，并能特异性的针对潜在肿瘤组织灌注减低来优化TACE的手术过程[10]。

Jin等[15]将定量化4D TRIP-MR与动脉造影的SACE分级标准之间的一致性进行了相关研究，得出定量化4D TRIP-MR与SACE分级标准具有显著的一致性，并且在放射线医师之间同样具有很好的一致性。SACE分级标准具有主观性及差异性的局限性，缺乏相应的客观标准，使其在临床应用上受到限制，定量化4D TRIP-MR可以与主观的SACE分级标准结合应用，因其具有较高的分辨率及精确性，可以在TACE术中更好地辅助SACE分级标准给术者提供更准确的栓塞终末点信息，更好地指导手术进程。

当然，无论是TRIP-MR还是4D TRIP-MR在应用过程中都存在一些局限性。首先，在监测过程中导管处于肿瘤供血动脉中，作为异物，它会影响动脉的流动，对于一些相对细小的动脉可能会被堵塞，将导管撤出之后也会导致肿瘤组织永久的灌注改变[18]。其次，因为TRIP MR是具有一定频率的动态的连续扫描，因此对比剂注射的剂量要掌握准确，根据病灶的大小及相应肝段、叶的体积准确计算出对比剂的注射剂量[18]，这样才能够获得最高质量的图像，才能更好地指导临床。

本文还有很多的不足的地方，国内尚没有该方向的文献报道，国外的文献报道数也相对很少，因此没有对TRIP-MR及4D TRIP-MR的成像原理没有进行深入细致的解释，缺乏有力的理论依据。由于文中提到的一些局限性，该技术在国外也没有广泛的临床应用，且其操作复杂，对设备要求高，使得该技术在临床应用受到限制，但在TACE术中监测及术后的疗效评估仍具有重要的价值。希望在不久的将来该技术能够应用于临床，以更好地指导临床治疗。

[1]Cha C，DeMatteo RP，Blumgart LH.Surgery and ablative therapy for hepatocellular carcinoma[J].Clin Gastroenterol，2002，35:130.

[2]Tang ZY.Hepatocellular carcinoma-cause，treatment and metastasis[J].World J Gastroenterol，2001，7:445.

[3]Comfier JN，Thomas KT，Chari RS.Management of hepatocellular carcinoma[J].Gastrointest Surg，2006，10:761-780.

[4]Zhao JG，Feng GS，Kong XQ.Assessment of hepatocellular carcinoma vascularity before and after transcatheter arterial chemoembolization by using first pass perfusion weighted MR imaging[J].World Journal of Gastroenterology，2004，10（8）:1152-1156.

[5]Wang D，Bangash AK，Rhee TK.Liver tumors:monitoring embolization in rab-bits with VX2 tumors-transcatheter intraarterial first-pass perfusion MR imaging[J].Radiology，2007，245:130-139.

[6]Andrew C，Larson，Dingxin W，et al.Transcatheter intraarterial perfusion:MR monitoring of chemoembolization for hepatocellular carcinoma-feasibility of initial clinical translation[J].Radiology，2008，246（3）:964-971.

[7]Robert J，Lewandowski MD，Dingxin W.A comparison of chemoembolization endpoints using angiographic versus transcatheter intraarterial perfusion/MR imaging monitoring[J].Vasc Interv Radiol，2007，18:1249-1257.

[8]Larson AC，Wang D，Atassi B.Transcatheter intraarterial perfusion:MR monitoring of chemo-embolization for hepatocellular carcinomafeasibility of initial clinical translation[J].Radiology，2008，246:964-971.

[9]Gaba RC，Wang D，Lewandowski RJ.Four-dimensional transcatheter intra-arterial perfusion MR imaging for monitoring chemoembolization of hepatocellular carcinoma:preliminary results[J].Vasc Interv Radiol，2008，19:1589-1595.

[10]Dingxin W，Brian JBA，Robert J，et al.Quantitative 4D transcatheter intraarterial perfusion MRI for monitoring chemoembolization of hepatocellular carcinoma [J].Journal of Magnetic Resonance Imaging，2010，31:1106-1116.

[11]Yan FH，Zhou KR，Cheng JM.Role and limitation of FMPSPGR dynamic contrast scanning in the follow-up of patientswith hepatocellular carcinoma treated by TACE[J].World J Gastroenterol，2002，8:658.

[12]Johnathan C，Chung MD，Dingxin Wang PhD.Four-dimensional transcatheter intra-arterial perfusion MR imaging before and after uterine artery embolization in the rabbit VX2 tumor model[J].Magn Reson Imaging，2010，31（5）:1137-1143.

[13]Chen FM，Jiao XD，Du F.Correlation of the appearances of DSA with VEGF expression and its elinical significance in patients with primary hepatocellular carcinoma Chinses-German [J].Clin Oncol，2006，5（4）:257-260.

[14]Lewandowski RJ，Wang D，Gehl J.A comparison of chemoembolization endpoints using angiographic versus transcatheter intraarterial perfusion/MR imaging monitoring[J].Vasc Interv Radiol，2007，18:1249-1257.

[15]Brian JBA，Dingxin W，Robert J.Quantitative 4D transcatheter intraarterial perfusion MR imaging as a method to standardize angiographic chemoembolization endpoints [J].AJR Am J Roentgenol，2011，197（5）:1237-1243.

[16]Larson AC，Rhee TK，Deng J.Comparison between intravenous and intraarterial contrast injections for dynamic 3D MRI of liver tumors in the VX2 rabbit model[J].Magn Reson Imaging，2006，24:242-247.

[17]Ron C，Gaba MD，Dingxin Wang MS，et al.Four-dimensional transcatheter intraarterial perfusion mr imaging for monitoring chemoembolization of hepatocellular carcinoma:preliminary results[J].Vasc Interv Radiol，2008，19:1589-1595.

[18]Dingxin W，Sumeet V，Richard T.Four-dimensional transcatheter intraarterial perfusion （TRIP）-MRI for monitoring liver tumor embolization in VX2 Rabbits[J].Magnetic Resonance in Medicine，2008，60:970-975.