竹节参总皂苷对冠脉结扎致心力衰竭大鼠的保护作用

魏 娜 袁 丁 贺海波 徐媛青 张长城 王 婷 何毓敏

(三峡大学医学院，湖北 宜昌 443002)

竹节参总皂苷对冠脉结扎致心力衰竭大鼠的保护作用

魏 娜 袁 丁 贺海波1徐媛青 张长城 王 婷 何毓敏

(三峡大学医学院，湖北 宜昌 443002)

目的 观察竹节参总皂苷对冠脉结扎致心力衰竭大鼠的保护作用，并探讨其可能机制。方法 采用结扎左冠状动脉前降支法建立大鼠心力衰竭模型，用竹节参总皂苷(50和100 mg/kg)灌胃给药，1次/d，连续8 w。8 w后检测大鼠心功能，然后取血进行血液超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、过氧化氢酶(CAT)活性和丙二醛(MDA)含量分析;取心脏，计算大鼠心脏重量指数，分别进行HE、Masson和苦味酸-天狼星红染色并用显微镜、电子显微镜观察，计算心肌梗死面积、心室扩张程度、心肌间质胶原容积分数、观察心肌组织形态学。结果 模型组大鼠心功能明显受损，心脏重量指数、心肌梗死面积、心室扩张程度、心肌间质胶原容积分数明显升高(P＜0.05或P＜0.01);血液中SOD、GSHPx、CAT活性显著下降，MDA含量显著升高;形态学观察发现，心肌细胞变性坏死、胶原纤维大量增生，与假手术组比较具有显著性差异(P＜0.01);用竹节参总皂苷(50和100 mg/kg)治疗后，上述异常改变得到了有效改善。结论 竹节参总皂苷对冠脉结扎致心力衰竭大鼠的心肌损伤有较好保护作用，其机制可能与清除自由基、抗脂质过氧化，提高机体的抗氧化能力有关。

竹节参总皂苷;心力衰竭;氧化应激;心肌纤维化

心力衰竭是一种复杂的临床综合征，是各种心脏结构或功能疾病损伤心室充盈或射血的结果，是大多数心血管疾病的最终归宿〔1〕。中医药在治疗心力衰竭具有较好的临床疗效，竹节参(Panax japonicus C.A.Mey.)为五加科人参属植物，具有散瘀止血、消肿止痛、祛痰止咳、补虚强壮之功，主要用于痨嗽咯血、跌扑损伤、咳嗽痰多、病后虚弱等症的治疗〔2〕，其主要成分有皂苷(如竹节参皂苷Ⅳ、Ⅳa、Ⅴ、Pis-2、人参皂苷 Re等)，此外，还含有多糖、氨基酸、挥发油及微量元素等成分。现代药理学研究显示，竹节参对消化系统、中枢神经系统、心脑血管系统、免疫系统和肿瘤防治等均有较好作用〔3〕。近年来，笔者研究发现，竹节参及其主要成分竹节参皂苷对冠脉结扎致急性心肌缺血损伤具有较好的保护作用〔4～6〕，本研究拟在此基础上，观察竹节参总皂苷对心力衰竭大鼠的保护作用，并探讨其可能的机制。

1 材料与方法

1.1 实验药物 竹节参总皂苷的制备参见笔者前期研究〔6〕，由三峡大学国家中医药管理局中药药理科研三级实验室提供，纯度为83.48%，批号:20110624;为淡黄色粉末，使用时用0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配制成所需的浓度。

1.2 实验动物 SPF级雄性Wistar大鼠，体质量(200±20)g，由湖北省疾病控制中心实验动物中心提供，合格证:SCXK(鄂)2008～0005。动物分笼饲养于空调室内，室温(22±2)℃，湿度(60±5)%，每笼5只，每天每只动物给予标准颗粒饲料，自由饮水和摄食。

1.3 仪器与试剂 Biopac多导生理记录仪(Biopac Systems，INC，MP150)，美国Biopac公司;ALC-V8型动物呼吸机，上海奥尔特生物科技有限公司;AV-P960C数字展示台，日本Victor有限公司;UV-2000型紫外-可见分光光度计，尤尼柯仪器有限公司;LDZ5-2型离心机，北京医用离心机厂;ULTRACUT-R型超薄切片机，德国Leica公司;Q500图像分析仪，德国Leica公司;H-7500型透射式电子显微镜，德国Leica公司。超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、丙二醛(MDA)、过氧化氢酶(CAT)试剂盒，南京建成生物工程研究所;其他试剂为市售分析纯。

1.4 方法

1.4.1 实验分组与给药 实验动物适应环境1 w后，将60只实验大鼠完全随机分为假手术组、模型组、竹节参总皂苷低剂量组(50 mg/kg)和高剂量组(100 mg/kg)，每组15只。除假手术组、模型组在行冠脉结扎手术前0.5 h灌喂给予0.5%CMCNa外，其余各组动物在术前0.5 h，按各自相应的浓度灌喂给予相应的药物，以后1次/d，连续给药8 w。

1.4.2 心力衰竭模型制作 手术前先检查大鼠心电图，选取心电图正常的大鼠结扎心脏左冠状动脉前降支致心肌缺血。按文献介绍的方法制作心力衰竭模型〔7〕。方法:大鼠用20%氨基甲酸乙酯溶液(1.5 g/kg i.p)麻醉后，经左侧第4肋间剪开皮肤，钝性分离肌肉组织，打开胸腔，剪开心包膜，挤压出心脏，在左心耳与肺动脉圆锥之间，用6/0丝线距左冠状动脉前降支根部1～2 mm结扎，用Ⅱ导生理记录仪记录心电图，心电图ST段弓背抬高提示冠脉结扎成功，然后迅速还纳心脏，逐层缝合关胸。假手术组除不结扎冠状动脉外，其余操作与手术动物相同，术毕，皮下注射生理盐水(30 m l/kg)补充体液丢失，消毒，并给予注射用青霉素钠局部处理。造模成功后，大鼠常规饲养。

1.5 检测指标

1.5.1 血流动力学测定 实验大鼠于末次给药的次日分别用20%氨基甲酸乙酯溶液(1.5 g/kg，i.p)麻醉后，颈部切开，分离右侧颈总动脉，进行颈总动脉和左心室插管，测定左心室内压。首先将连接换能器的聚乙烯导管从向心脏方向由右侧颈总动脉插入约1 cm，记录颈总动脉压1次，再进入左心室，记录血流动力学指标(心率，HR;左心室收缩压;LVSP;左心室舒张末压，LVEDP;左室内压上升最大速率，LV+dp/dtmax;左室内压下降最大速率;LV-dp/dtmin)，导管拔出左心室后，再记录颈总动脉压1次。血流动力学指标分别取5段进行统计，取平均值。

1.5.2 血清的氧化指标测定 记录完实验大鼠心功能后，打开大鼠腹腔，腹腔主动脉取血，3 500 r/min离心15 min，分离血清，按试剂盒说明书标示方法测定血清中SOD、CAT、GSH-Px活性及MDA含量。

1.5.3 心脏重量指数测定 实验大鼠腹主动脉取血完成后，迅速开胸取出大鼠心脏，于预冷的生理盐水(4℃)中洗净余血，滤纸吸干，沿房室沟剪掉心耳、心室周围结缔组织，于电子天平上称取全心重量(HW)，分别计算全心重指数(HW/BW)=全心重量(mg)/体重(g)。

1.5.4 心肌梗死面积和心室扩张程度的测定 左心室沿长轴从心尖到心底横切成5等份，取心室周长最大的心肌片段，经甲醛固定24 h后脱水、石蜡包埋，制成4μm的切片，按照笔者前期报道的方法〔8〕，进行HE和Masson染色。光学显微镜下，可见心肌瘢痕组织呈蓝色而心肌组织呈红色或褐色，用图像分析系统按以下公式计算心肌梗死面积和心室扩张程度:心肌梗死面积(IS，%)=(左心室心外膜疤痕长度/左心室心外膜总长度+左心室心内膜疤痕长度/左心室心内膜总长度)×1/2×100%。左心室梗死部分长度(IL，mm)=(左心室心外膜疤痕长度+左心室心内膜疤痕长度)×1/2。左心室周长(LVC，mm)=(左心室心外膜总长度+左心室心内膜总长度)×1/2。左心室内径(LVD，mm)=左心室内膜长度/π。

1.5.5 心肌间质胶原容积分数的测定 左心室沿长轴从心尖到心底横切成5等份，取心室周长最大的心肌片段，经甲醛固定24 h后脱水、石蜡包埋，制成4μm的切片，进行苦味酸-天狼星红染色。染色后的心肌细胞呈黄色，胶原呈红色。用计算机图像分析，通过灰度调节区别胶原和非胶原成分，测量左心室心肌间质胶原容积分数(CVF):心肌胶原面积/所测视野面积。每张切片各随机分析6个视野，并取平均值。

1.5.6 心肌超微结构观察 每组随机选取3只大鼠心脏左心室的部分心肌组织，迅速投入40.0 m l/L戊二醛与0.009 mol/L草酸钾混合固定液中低温(4℃)固定1.5 h，再用0.009 mol/L KH2PO4溶液洗涤15 min，然后切成薄片，此薄片用10.0 g/L四氧化锇和20.0 g/L焦锑酸钾混合液固定2.0 h(室温)，再用pH 10.0蒸馏水洗涤15 min，再用乙醇系列脱水，环氧树脂包埋，行超薄切片，醋酸铀和枸橼酸铝双重染色后，透射电镜观察。

1.6 统计学分析 采用SPSS13.0软件，多组间差异比用单因素方差分析，Dunnett-t检验比较两组间均数差异。

2 结果

2.1 竹节参总皂苷对心力衰竭大鼠血流动力学的影响 假手术组全部存活，模型组存活10只，竹节参总皂苷低剂量组存活12只，竹节参总皂苷高剂量组存活13只。由表1可知，模型组大鼠 LVSP、LV+dp/dtmax、LV-dp/dtmin 显著降低，LVEDP 明显升高，与假手术组比较，具有显著差异(P＜0.01)。提示心力衰竭大鼠模型制作成功〔8〕。用竹节参总皂苷(50、100 mg/kg)治疗后，升高的LVEDP和降低的LVSP、LV+dp/dtmax、LV-dp/dtmin水平得到显著性逆转，且随剂量的增加而增强，与模型组比较具有显著性差异(P＜0.05，P＜0.01)，但各实验组大鼠心率无明显差异(P＞0.05)。

表1 竹节参总皂苷对心力衰竭大鼠血流动力学的影响(±s)

表1 竹节参总皂苷对心力衰竭大鼠血流动力学的影响(±s)

与假手术组比较:1)P＜0.01;与模型组比较:2)P＜0.05，3)P＜0.01;下表同

组别 n HR(次/min)LVS(mmHg)LVEDP(mmHg)LV+dp/dtmax(mmHg/s)LV-dp/dtmin(mmHg/s)12.4 -4013.5±314.4模型组 10 411.5±15.5 111.0±3.41) 17.15±1.711) 2990.0±338.61) -2906.2±230.31)竹节参总皂苷低剂量组 12 424.3±17.4 114.9±12.9 11.83±0.253) 3889.4±334.03) -3574.9±491.6 2)竹节参总皂苷高剂量组 13 420.6±19.1 133.0±3.53) 10.90±2.183) 3741.1±185.43) -3589.8±193.23)假手术组 15 432.8±22.3 160.7±18.0 7.00±0.91 4192.9±3

2.2 竹节参总皂苷对心力衰竭大鼠血清氧化指标的影响 与假手术组比较，模型组大鼠血清SOD、CAT和GSH-Px活性显著降低(P＜0.01)，而MDA含量明显升高(P＜0.01);用竹节参总皂苷(50、100 mg/kg)治疗后，大鼠血清中SOD、CAT和GSHPx活性升高，MDA含量降低，且随剂量的增加而增强，与模型组比较具有显著性差异(P＜0.05，P＜0.01)。见表2。

表2 竹节参总皂苷对心力衰竭大鼠血清氧化指标的影响(±s)

表2 竹节参总皂苷对心力衰竭大鼠血清氧化指标的影响(±s)

组别 n SOD(U/m l)CAT(U/m l)GSH-Px(U/m l)MDA(nmol/m l)假手术组 15 126.9±7.4 16.53±3.98 389.6±22.7 2.77±0.20模型组 10 102.0±8.11)6.53±1.201)339.5±15.91)4.75±0.591)竹节参总皂苷低剂量组 12 136.9±5.13)12.47±2.673)391.3±24.12)3.05±0.292)高剂量组 13 137.8±8.53)36.29±1.633)398.0±10.53)2.90±0.632)

2.3 竹节参总皂苷对心力衰竭大鼠心脏重量指数的影响 同假手术组比较，模型组大鼠HW和HW/BW显著增高(P＜0.01)。用竹节参总皂苷(50、100 mg/kg)治疗后，能明显降心力衰竭模型大鼠的HW和HW/BW，且随剂量的增加而增强，与模型组比较具有显著差异(P＜0.05，P＜0.01)。见表3。

表3 竹节参总皂苷对心力衰竭大鼠心脏重量指数的影响(±s)

表3 竹节参总皂苷对心力衰竭大鼠心脏重量指数的影响(±s)

组别 n BW(g)HW(mg)HW/BW(mg/g)15 280.7±56.9 805.6±11.9 2.87±0.20模型组 10 264.1±39.6 958.7±17.41)3.63±0.441)竹节参总皂苷低剂量组 12 270.5±44.7 846.6±13.92)3.13±0.312)竹节参总皂苷高剂量组 13 274.3±53.1833.9±14.83)3.04±0.283)假手术组

2.4 竹节参总皂苷对心力衰竭大鼠心肌梗死面积和心室扩张程度的影响 全心肉眼观察发现，模型组大鼠左心室游离壁梗死区变薄，可见明显的疤痕组织(箭头所示)，用竹节参总皂苷(50、100 mg/kg)治疗后，可见梗死区明显减小;心肌切片经Masson染色后，肉眼观察心肌梗死区呈蓝色，左心室壁明显变薄，存活区呈红色或褐色。在光镜下，梗死区被蓝色的胶原纤维(瘢痕组织)代替，存活区心肌细胞成红色，核呈蓝褐色。模型组大鼠心肌IS、IL、LVC和LVD明显增加，与假手术组比较差异显著(P＜0.01);用竹节参总皂苷(50、100 mg/kg)治疗后，IS显著缩小，IL、LVC和LVD明显降低，且随剂量的增加而增强，与模型组比较具有显著性差异(P＜0.05，P＜0.01)。见表4。

2.5 竹节参总皂苷对心力衰竭大鼠心肌间质胶原容积分数的影响 实验大鼠心肌组织经苦味酸-天狼星红染色后，光镜下观察，可见心肌细胞呈黄色，胶原纤维呈红色。心肌胶原含量经半定量分析显示，模型组心肌间质胶原容积分数明显升高，与正常组比较具有显著性差异(P＜0.01);用竹节参总皂苷治疗后，心肌间质胶原容积分数明显降低，与模型组比较具有显著差异(P＜0.01)。见图1，表4。

2.6 竹节参总皂苷对心力衰竭大鼠心肌组织病理学的影响假手术组大鼠心肌组织结构正常，未见充血、出血或炎性细胞浸润，可见心肌肌原纤维排列整齐，肌节长度一致、排列规整，肌纤维清晰，染色质清楚;与假手术组比较，模型组大鼠心肌内可见心肌间质水肿，细胞体积肿胀，肌纤维粗大，同时可见心肌组织胶原纤维大量增生;用竹节参总皂苷治疗后，细胞肿胀程度明显减轻，大部分心肌无明显病变，有病变的心肌病灶也较局限，局部有散在心肌细胞变性坏死，心肌肌原纤维排列较规整，肌节排列亦较为整齐，心肌组织纤维化明显改善。结果提示竹节参总皂苷对冠脉结扎致心力衰竭大鼠的心肌损伤有较好保护作用。见图2。

表4 竹节参总皂苷对心力衰竭大鼠心肌梗死面积、心室扩张程度和心肌间质胶原容积分数的影响(±s，n=10)

表4 竹节参总皂苷对心力衰竭大鼠心肌梗死面积、心室扩张程度和心肌间质胶原容积分数的影响(±s，n=10)

组别 IS(%) IL(mm) LVC(mm) LVD(mm) CVF(%)54±1.33模型组 38.65±5.48 10.85±1.06 28.91±1.421) 8.05±0.511) 39.86±6.821)竹节参总皂苷低剂量组 35.29±7.292) 9.01±0.782) 27.12±1.312) 7.41±0.382) 30.29±4.423)竹节参总皂苷高剂量组 27.34±4.763) 8.87±0.853) 26.34±1.553) 7.25±0.573) 28.71±3.253)假手术组 0.00±0.00 0.00±0.00 20.37±1.98 5.26±0.43 7.

2.7 竹节参总皂苷对心力衰竭模型大鼠心肌超微结构的影响电镜下观察，可见心肌肌原纤维排列整齐，肌节长度一致、排列规整，肌丝清晰;细胞核发育良好，核周围有大量线粒体;线粒体形状规则，结构清晰，内嵴排列紧密，无肿胀及空泡样变、水样变等;模型组心肌肌原纤维排列紊乱、模糊且有大量空泡，肌节缩短，排列不规整，肌丝溶解、消失，肌浆网扩张;可见细胞核异形变，异染色质边集，亦可见核内空泡样变及核膜模糊，核周细胞器呈点状、碎片状等变化;多数线粒体明显肿胀，线粒体内嵴松散分开，线粒体间糖元散在，闰盘排列紊乱，有断裂现象，心肌细胞内出现大量溶酶体。用竹节参总皂苷治疗后，大鼠心肌病变的程度明显减轻，心肌肌原纤维排列较规整，肌节排列亦较为整齐，肌丝溶解较模型组明显减少，细胞核完整，线粒体肿胀明显减轻，线粒体内嵴的排列整齐，但部分区域亦可见线粒体嵴的灶性絮状变及少量的水鞘图样及空泡样变。见图3。

3 讨论

中医药在心力衰竭的防治方面有其独特的优势，许多中药及复方对心力衰竭及因心力衰竭所导致的口干口苦、头晕、心悸、乏力、胸闷、腹胀、腰膝酸软及抑郁焦虑，出现失眠、精神压抑、出汗等均具有良好的防治效果。

竹节参具有较广泛的药理活性，它对消化系统、中枢神经系统、心脑血管系统、免疫系统等具有广泛的药理作用〔3，5〕。笔者前期研究发现竹节参及其主要成分竹节参总皂苷对冠脉结扎致急性心肌缺血损伤具有较好的保护作用，并初步证实了抗氧化损伤可能是其作用机制之一〔9～11〕。本实验结果表明，竹节参总皂苷能够有效逆转心力衰竭时升高的LVEDP和降低的LVSP、LV+dp/dtmax、LV-dp/dtmin 水平;抑制心肌氧化损伤，降低心肌梗死面积和心室扩张程度及抑制胶原纤维的异常增生，显示出了对心力衰竭较好的保护作用。

近年来，随着对氧自由基(OFR)研究的深入，国内外学者相继证实它是导致心力衰竭发生发展的“关键物质”之一〔12〕。正常情况下，机体内OFR的产生和清除是平衡的，当心肌损伤时(比如在急性心肌缺血)，心肌很容易受到OFR的攻击，引起脂质、蛋白质和核酸的脂质过氧化，使膜结构遭到破坏、蛋白降解、核酸主链断裂、透明质酸解聚、细胞崩解、细胞发生不可逆改变，导致心肌梗死、重构，直至最后恶化为心力衰竭〔13，14〕。因此，进行清除OFR的抗氧化治疗将是防治心力衰竭的重要手段之一。本实验发现，模型组心肌中的抗氧化系统受到明显破坏，实验结果也与文献报道一致〔15，16〕。当心力衰竭发生时，大量生成的OFR引起细胞膜脂质过氧化反应，导致膜结构遭到破坏，造成心肌细胞凋亡或坏死。当心肌细胞受损、细胞膜完整性破坏后，心肌酶便会外漏释放入血，心肌酶在心肌细胞中含量较高，故其的活性可反映心肌损伤的范围和心肌细胞损伤的严重程度〔13〕。通过实验发现，竹节参总皂苷可通过对抗自由基、拮抗心肌组织过氧化损伤，保持细胞膜的完整性，来减轻心肌组织氧化损伤，进而发挥其对受损心肌的保护作用。

心肌纤维化作为心力衰竭发生发展的关键病理特征和终末结构性病理改变，其所造成的后果是不仅使心力衰竭患者左室功能严重受损，而且出现心力衰竭相伴的一系列并发症。因此有效控制心力衰竭发生发展过程中的心肌氧化损伤、逆转组织纤维化是治疗心力衰竭的重要方向。心肌组织由心肌细胞和细胞外间质网络(胶原纤维及糖蛋白)组成，而心肌细胞外间质胶原网络对维持正常心肌结构和功能十分重要。心力衰竭时由于心肌间质胶原分泌和降解异常，导致胶原纤维大量增生〔17，18〕。本实验发现，模型组心肌间质胶原容积分数明显升高，胶原纤维大量增生;用竹节参皂苷治疗后，心肌间质胶原容积分数显著降低，纤维化明显改善。其实验结果与心功能、氧化损伤指标和心脏病理学指标(心脏重量指数、心肌梗死面积和心室扩张程度)及形态学分析结果一致。

综上所述，竹节参总皂苷能提高心力衰竭模型大鼠心肌组织中SOD、GSH-Px、CAT酶活性，增强内源性氧自由基清除系统功能，降低脂质过氧化产物MDA的水平;抑制心肌细胞变性坏死、降低心肌间质胶原容积分数，使纤维化程度明显减轻，降低心肌梗死面积和心室扩张程度，进而改善心功能。

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WEINa，YUAN Ding，HE Hai-Bo，et al．
M edical Science College，China Three Gorges University，Yichang 443002，Hubei，China

Objective To investigate the cardioprotective effects of total saponin from Panax japonicus on ligating left anterior descending branch induced heart failure in rats and itsmechanism．Methods Methods:Heart failuremodel was established in male Wister rats by ligating left anterior descending coronary artery．Therapeutic groupswere given total saponin from Panax japonicus(50 and 100 mg/kg)after ligating left anterior descending branch treatment．After 8 w intervention，heart rate(HR)，left ventricular systolic pressure(LVSP)，leftventricular end-diastolic pressure(LVEDP)，maximal rate of the increase of leftventricular pressure(LV+dp/dtmax)，maximal rate of the decrease of left ventricular pressure(LV-dp/dtmin)were examined;SOD，GSH-Px，CAT activities and MDA contents in the blood were assayed，respectively;Themyocardial hypertrophy index was investigated;Themyocardial infarct size，degree of ventricular dilatation，myocardial interstitial collagen volume fraction and tissuemorphology were investigated by HE，Masson，picric acid－sirius red staining and observed by amicroscope and an electronmicroscope．Results In themodel，the cardiac function wasmarkedly deteriorated，and themyocardial hypertrophy indexes，themyocardial infarct size，degree of ventricular dilatation，myocardial interstitial collagen volume fraction were significantly increased;the activities of SOD，GSH-Px and CATwere remarkably decreased，the MDA contentwas significantly increased compared with those of sham-operated group(P ＜0．01，respectively);Morphology observed foundmyocardial cell degeneration and necrosis，proliferation of collagen fibers．After treated with total saponin from Panax japonicas，the upper abnormal results had been effectively improved(P ＜0．05 and P ＜0．01 respectively)．Conclusions Total saponin from Panax japonicas possesses cardioprotective effects against ligating left anterior descending branch induced heart failure in rats．Themechanism might be related to scavenging free radicals，antagonizing lipid peroxidation and improving antioxidant capacity．

Total saponin from Panax japonicas;Heart failure;Oxidative stress;Myocardial fibrosis

R541.6

A

1005-9202(2013)23-5877-05;

10.3969/j.issn.1005-9202.2013.23.047

国家自然科学基金资助项目(81273895，31070314，30873383);湖北省教育厅自然科学研究计划项目(B2013169);三峡大学硕士学位论文培优基金(2013PY051)

1 三峡大学天然产物研究与利用湖北省重点实验室

贺海波(1972-)，男，博士，硕士生导师，主要从事民族民间药物活性评价与中药药理学研究。

魏 娜(1987-)，女，硕士，主要从事心血管药理学研究。

〔2012-04-22收稿 2012-07-30修回〕

(编辑 曲 莉)