急性有机磷农药中毒病变机制及其中医治疗研究进展※

2013-01-31陆启峰李天资赵艳英陆荣臻李近都

中国药物经济学 2013年1期

陆启峰李天资梁峰赵艳英陆荣臻李近都

陆启峰李天资梁峰赵艳英陆荣臻李近都

有机磷农药中毒；发病机制；细胞炎症因子；中医药治疗；研究进展

急性有机磷中毒(Acute organophosphoms pesticide poisoning, AOPP)通常指有机磷类药物经消化、呼吸或皮肤等进入人体，抑制其乙酰胆碱酯酶(Acetylcho linesterase, AChE)引起的病理病化，其病死率与受中毒药物的种类、剂量、时间长短等因素有关，重度中毒患者致死致残率高[1]，对重度AOPP发病机制的深入探讨以及探索更有效的治疗方法仍然是目前临床研究的热点，目前炎症机制作用及其早期干预炎症反应措施对重度AOPP的治疗尝试倍受关注，现综述如下。

1 细胞炎症因子在重度AOPP发病机制中的作用

炎症因子指参与炎症反应的各种细胞因子，近年的研究发现，全身炎性反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)或多器官功能衰竭(MOF)的重要病因是致病因素通过炎性介质和细胞因子的过度释放所致，目前认为SIRS向MODS转化的关键原因是细胞因子的失控性释放，是机体失控的过度放大且造成自身损害的炎症反应。在炎症细胞因子中，起主要作用的是肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等。IL-6是由多种细胞产生的具有重要生物活性的细胞因子，IL-6能诱导B细胞分化和产生抗体，并诱导T细胞活化增殖、分化，参与机体的免疫应答，是炎性反应的促发剂。TNF-α是炎症反应过程中出现最早、最重要的炎性介质，能激活中性粒细胞和淋巴细胞，使血管内皮细胞通透性增加，调节其他组织代谢活性并促使其他细胞因子的合成和释放。TNF-α、IL-6与急性中毒中SIRS的病变与转归的关系日益受到人们关注。目前认为TNF-α可诱导产生IL-6，而IL-6不仅增强TNF-α的有害作用，还可诱导肝脏合成C-反应蛋白（CPR），加速急性期时相关蛋白的产生，在免疫调节中发挥重要作用。现代医学认为，AOPP患者其IL-6和TNF-α可刺激CPR等炎症介质的分泌增加，出现细胞因子反应逐级放大的瀑布效应，引起SIRS，并在早期直接促进MOF发生。临床观察发现，AOPP患者血清中IL-6、IL-10及TNF-α水平均升高，而AOPP并发MODS患者中IL-6及TNF-α升高更为显著。早期干预炎症反应可以抑制AOPP发展成MODS，而采取清除、抑制炎性细胞因子的治疗措施不失为重度AOPP抢救治疗的有效途径。

2 对重症AOPP细胞炎症因子的干预治疗现状

AOPP患者重要脏器在大量乙酰胆碱（Ach）作用下功能受损，引起体内细胞因子和炎性递质的释放控制失调，导致SIRS。张天增等[2]发现配合使用乌司他丁治疗可使AOPP患者血清TNF-α及IL-6水平降低，减少MODS的发生，并降低重度AOPP的死亡率。血液灌流（HP）是将患者血液引入装有固态吸附剂的灌流器中，以清除某些外源性或内源性毒素，并将净化了的血液输回体内的一种治疗方法。重症AOPP多为经消化道中毒，而有机磷脂溶性强，吸收后与血浆蛋白结合率高，体内分布容积大，是HP的适应症。张莉等[3]观察发现，早期多次进行HP可明显缩短患者胆碱酯酶活力恢复时间、显著减少阿托品用量和住院时间减少，还可有效降低患者TNF-α、IL-6过高的水平和中间综合征等并发症的发生率，说明HP对重度AOPP患者脏器损害有保护作用。

3 中药治疗重症AOPP理论基础

中医理论认为，口服农药中毒是热毒之药入胃，侵蚀灼伤胃膜，络伤血溢，迫血妄行，瘀血内停，新血不能归经而外溢，终至脏腑功能衰竭，甚至危及生命[4]。药理学研究表明：甘草能缓解胃肠平滑肌痉挛，抑制胃酸分泌，有一定的解毒作用；藿香对胃肠有解痉防腐作用。在急性重症复合性AOPP治疗时使用苍术、薏米、藿香、佩兰、土茯苓、清半夏、人参、炮附子、黄芪、石菖蒲、远志、煅龙骨、生甘草等药可祛湿化痰，健脾和胃，益气通阳，开窍醒神，切中AOPP病机[5,6]。最近资料显示，在常规治疗的基础上，对AOPP患者采用中药解毒三联序贯疗法洗胃治疗疗效显著，说明该疗法能有效清除胃黏膜皱襞中残留、反流的毒物及胃肠再分泌的增毒型毒物，最大限度地降低毒物吸收，有效避免AOPP的反跳[7]。大黄是传统的中草药，《神农本草经》谓：“大黄可荡涤胃肠，攻下泻火，清热解毒，推陈致新，安和五脏”。其味苦寒，攻积导滞、泻热通便，有荡涤胃肠邪热积滞、推陈致新、逐瘀通经、凉血通腑、清泄湿热之效，且能攻能守，有毒能解，有热能泻，有滞能消，有阻能通，出血能止，瘀浊能排，可辨证配伍对AOPP患者进行抢救治疗[8]。药理研究证实，大黄的主要化学成分是大黄酚、大黄酸等蒽醌衍生物，能刺激肠道黏膜反射性地增强肠道的蠕动而导泻，其直接作用于肠道平滑肌，不被阿托品等药物所阻断，还有研究认为，大黄能明显促进胆囊收缩，促进胆汁排泄等作用，可有效减少毒物的肠-肝循环[9]。有研究表明大黄可以促进AOPP患者胃肠道黏膜皱壁中残留毒物的排泄，截断胃肠-血及肠-肝循环，对抗阿托品的胃肠副作用，可用于替代导泻剂[10]。AOPP的中医辨证为“阳明腑实证”，在治疗上宜通腑泻热，攻积导滞。正与病机相合，故能取效。同时大黄具有清除氧自由基，减少中毒时炎性因子生成，降低炎性因子所致MODS发生[11]。有资料显示，大黄能使血浆及肝组织内TNF-a的水平降低，并可中和LPS增加机体的新陈代谢，使气血流畅，脏腑功能活动正常，逆转其MODS的病理过程，从而降低MODS的发生率[12]。于HP术前应用大黄还可防止HP治疗过程中对血液的干扰再度促发炎症反应[13]。综上所述，中药对AOPP治疗已经积累了一些经验，但在适应症、禁忌症、用法、用量及其注意事项等许多方面还有待临床更多的探讨。

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