X染色体遗传标记的研究应用进展

许 淼，李淑瑾，丛 斌，马春玲

（河北医科大学 法医学系 河北省法医学重点实验室，河北 石家庄050017）

X染色体全长155Mb，拥有1100个基因，占人类基因组的大约5%，2005年由英国马克·罗斯博士等完成人类X染色体的测序工作[1]。由于X染色体具有特殊的遗传方式，X染色体遗传标记对于父女鉴定、母子鉴定、同胞或半同胞鉴定等特殊亲缘关系鉴定案件具有其它遗传标记无可比拟的优势，因此，在法医DNA领域的应用备受关注。国内外学者也使用X染色体特异性遗传标记对相关疾病进行分析和筛查，从而达到确诊疾病的目的。本文就X染色体遗传标记的法医学和临床医学应用进展进行综述。

1 X染色体短串联重复序列

近年来，越来越多的X-STR位点被开发应用于亲权鉴定的特殊案件中。有文献[2]报道，应用15个常染色体STR与6个X-STR对仅有母亲残骸的母子关系和缺乏父亲的同胞姐妹认亲进行鉴定，证实似然率值较常染色体增加了至少3个数量级。意大利学者等[3]应用16个常染色体STR和4个X-STR对同父半胞胎姐妹进行检验，显示在此类案件中X-STR较常染色体STR更为有效。到目前为止，已研究的X-STR为 55 个（http：//www.chrx-str.org/），应用于法医学领域的也有20余个[4]。这些基因座在不同地区和种族人群中的群体遗传学参数存在较大差异[5-7]。由于STR突变，一些独有的等位基因在不同人群中也有报道，如DXS9898在摩洛哥人群发现的等位基因6.3在非洲、西班牙人群中均从未出现[8]。而与欧洲地区相比，日本在进行群体学调查时发现，DXS10035、DXS10101、DXS10134、DXS7132、DXS8378、DXS10074 以 及 HPRTB等位点中均存在稀有等位基因[9]。Szibor等[10]研究发现X-STR与常染色体STR突变率相近，约2.09×10-3，但这种稳定的突变率也会发生变动，如DXD8378和DXS10011。

X-STR在X染色体上被人为划分为四个连锁群，目前，国际上通用的商品化试剂盒主要有Mentype Argus X-UL、Mentype Argus X-8、Argus X-12）。这些试剂盒包含的STR主要是四个连锁群内具有高度多态性的位点。在法医DNA分析的效能上，由于在后两类试剂盒中所选取的核心X-STR在4个连锁群相互之间的距离低于0.5cM，重组率均小于0.5%[11]，可依单倍型进行法医学参数的估算，故使用较广泛。张素华等[12]使用Mentype Argus X-8试剂盒在亲子鉴定案件中获得相对可靠的排除信息，这与常染色体结论一致。但也有文献[11]称Mentype Argus X-8试剂盒在解决共有的X染色体来源于母亲的同胞姐妹认亲时整体效能有待加强。Picornell等[13]对非洲人群应用Argus X-12试剂盒，获得了紧密连锁的X-STR位点的单倍型数据和各法医学参数，显示其高度的信息含量。而文献[14]报道利用Mentype Argus X-12试剂盒进行个人识别和亲子鉴定时，累积MEC和累积PD值分别为 0.99999999和高于0.99999999，较Mentype Argus X-8试剂盒有了法医学效能上的提高，但总体看来在不同人群中仍存在遗传学差异。应用Argus X-12试剂盒对中国广东人群[15]、德国人群[16]、摩洛哥人群[17]、匈牙利人群[18-19]、葡萄牙人群[20]等地区进行了遗传学调查，根据其调查数据，发现Argus X-12中的12个XSTR位点在中国人群与欧洲、非洲人群都有显著差异。另外，GEP-ISFG[21]研制的X-Decaplex试剂盒包含10个X-STR，具有较高的平均排除概率，适用于法医实践和亲子鉴定案件。Gusmão等[22]也报道了30个实验室对X-Decaplex试剂盒的评估结果，证明了该试剂盒的法医学实用性。关于各人群一些常用X-STR基因座的群体遗传学数据，可参考Szibor等建立的X-STR 网站 http：//www.chrx-str.org/。

2 X染色体单核苷酸多态性

目前HapMap网站已报道的中国汉族人群全基因组SNP位点为4，949，806个，其中X染色体上为144，678个。目前在对X-SNP的研究中，已有一些群体 遗 传 学 数 据 的 发 布 。 Tomas[23]、Pereira[24]、Katoh[25]、Zarrabeitia[26]、Wang[27]等分别报道了地中海地区、葡萄牙、蒙古、西班牙和日本等地区人群的一些X-SNP的群体遗传学数据。然而，从Hapmap数据库和SNP数据库比对发现其中有10个SNP位点 （rs1229078、rs1544545、rs4442270、rs12849634、rs611711、rs20386、rs20362、rs363754、rs363780、rs363759）在中国人群中的多态性并不理想[28]。

由于X-SNP受遗传漂变和人群结构的影响较为显著，其遗传可变性较常染色体高5%[29]。Casto等[30]通过人类多态性研究中心对16 297个连锁X-SNP分型的结果分析，认为X染色体遗传可变性并不是一种例外而是一种规律。目前尚无X-SNP应用于法医个人识别的报道，但对于解决移民和复杂亲权案件已有相关描述。Tomas等[31-32]建立的25个X-SNP复合体系在对复杂移民关系案件进行鉴定时，将52个常染色体SNP、VNTR和ID试剂盒的检测结果作为参考，验证此25个X-SNP复合体系的法医学效能，证实可利用此体系实现排除父权的目的。2007年，Zarrabeitia等[26]联合应用6个X-STR和10个X-SNP位点对两个人群进行遗传调查并针对亲权鉴定案件比较各法医学参数，证明10个X-SNP位点的排除概率与个人识别能力稍低于6个X-STR的评价效能。国内司法部司法鉴定科学技术研究所与上海复旦大学医学院合作从公共信息库初步筛选得到167个X-SNP位点，利用SNPlex平台分型检测48个优选的X-SNP位点，通过遗传多态性的研究，结合复杂亲权案件，评价48个优选的X-SNP位点的法医学应用价值[33]。

3 X染色体插入/缺失多态性

近年来，研究发现人类基因组中分布有大量的插入/缺失多态性（insertion/deletion polymorphisms，Indels），平均每7.2kb就有一个Indel，在数目上仅次于SNP，目前已发现的Indels达几百万个[34]。2002年，Weber等[35]对BAC克隆全程重复测序获得了2000个Indels，并与大猩猩比对，寻找验证祖先等位基因。2006年，美国学者Mill等[34]首次大规模进行Indels的研究，认为Indels数目繁多且遍布全基因组，在研究415，436个Indels后将其分组为：重复表达、转录插入和串联重复Indels。

Indels为二等位基因，具有插入或缺失两种等位基因，三种基因型，分型简单。Indels片段短，容易获得较短的扩增片段，适用于高度降解检材的DNA分析。Indels两等位基因长度差异一般在2～16nt间，最大的差异为55nt，并且研究发现，长、短等位基因长度差异越显著的，可以在人群中检测到的Indels数目越少[35]。此外，Indels的等位基因为DNA长度差异，可以应用分析STR的片段分析方法进行分析，较SNP的分析方法更为简便。Indels较STR突变率低。所以，Indels集合了STR与SNP遗传标记的优点，日益受到法医学家的关注。

Pereira等[36]应用Indels对骨骼遗骸及石蜡包埋组织进行分型，得到清晰的分型图谱，将Indels作为法医学鉴定的一种手段。目前，德国QIAGEN公司开发了一款名为DIPplex的试剂盒，包含30个独立的常染色体Indels，法国学者Hollard等首次报道了应用此试剂盒鉴定古DNA，证实了Indels在降解DNA中的的优势；在一些亲缘关系案件中，该试剂盒也显示了其较高的信息量和成功率[37]。捷克学者应用此试剂盒对55个无关个体和11个三联体亲子鉴定进行效能上的验证评估，其累积个人识别率和累积父权指数分别为99.9999%和21，000，证明Indels标记组成的DIPplex试剂盒可以作为亲权鉴定中STR的一个有效补充手段[38]。

Santos等[39-41]对X-Indels进行了系列研究，筛选了位点间最大物理距离不超过250Kb的33个XIndels位点作为研究对象，这些X-Indels在人群中的平均杂合度大于30%，且两等位基因间差别变化在2～30bp之间。该研究也对X染色体上“连锁域”进行了探讨，以Zhu等[42]建议的基因座之间物理距离最大不超过250Kb为标准，通过“连锁域”研究X-Indels连锁不平衡的物理距离，认为基本物理距离为50Kb。Freitas等对发生连锁的X-Indels的单倍型进行统计，认为X-Indels可以作为一种X-STR的取代工具，在缺乏父亲的单亲案件和由于突变造成的孟德尔遗传不一致案件中发挥作用。

德国学者Edelmann[43]在研究X染色体着丝粒的STR遗传标记时，发现DXS10063存在一个18个核苷酸长的碱基插入，采用一条正向引物和两条反向引物进行PCR扩增，检测到6个短等位基因和13个长等位基因，所得等位基因在四个不同人群中均有不同的等位基因频率分布。该实验室又选取了26个XIndels构建5个复合扩增体系，对100个已证实父权的父女家系进行论证，获得了精确有效的结论并证实其对分析降解检材的优越性[44]。Nagai等[45]报道在DXS10146和DXS10147的核心序列下游的侧翼序列存在Indels，并分析了这两个位点出现Indels的规律。文献[16]报道了在德国、日本、加纳地区发现的位于DXS10135下游侧翼序列的缺失多态性，HPRTB下游侧翼序列的缺失多态性以及复杂重复序列DXS10134偏离基序的三个A碱基的缺失。

4 连锁平衡与连锁不平衡

在法医学个人识别和亲子鉴定中，常常要进行多个遗传标记的分析。当使用多个遗传标记时，就必须要考虑到连锁平衡和连锁不平衡。当考察两个或多个基因座时，由亲代传递给后代的各种等位基因的频率与自由组合的理论频率相符，即按照孟德尔随机自由组合的遗传规律，呈不连锁遗传的现象就是连锁平衡（Linkage Equilibrium，LE）。在研究中处于连锁平衡的相互独立的位点可应用统计学中的乘积定律来计算累积概率。而在遗传过程中，如果不同基因座位的等位基因没有按照孟德尔随机自由组合规律，而是不同位点内的某些等位基因相互组合成一个单倍型，并呈一定平率连锁遗传下去，这就是连锁不平衡现象（Linkage Disequilibrium，LD）。

单倍型，是指在同一染色体上进行共同遗传的多个基因座上等位基因的组合。由于男性只有一条X染色体，其单倍型只传递给其生物学女儿，女性有两条X染色体，在减数分裂时极易发生等位基因依赖性传递，即紧密连锁的基因座上的等位基因会作为一个整体，以单倍型的形式遗传给后代。若用等位基因频率而不是单倍型频率计算，会导致父权指数的偏差[46]。

在解决亲权鉴定时应用紧密连锁的X-STR，通过稳定的单倍型频率可获得更高的法医排除效能[47]。理论上说，人群中连锁不平衡强度会随着时间和重组距离的增加而减弱，但事实上对于物理距离较短的连锁不平衡，可能存在随机因素的作用。因而在进行STR连锁不平衡估计时，不能一概认为基因座物理距离相邻即意味着位点间连锁。虽然有不少数据显示随着距离的增加连锁不平衡有减弱趋势，但物理距离靠得很近的基因座之间并非总呈现出连锁不平衡[48]；相反，亦有数据显示对于物理距离相当远的遗传标记也存在连锁不平衡[49]。这提示在进行法医学效能评估之前必须要检测连锁不平衡。

在连锁不平衡的度量上，不同软件计算连锁不平衡的方法也不同，目前通用的评估连锁不平衡的软件主要应用了拟合优度检验P值、对数优势记分法、EM算法、bayes定律法则等，也有软件将EM法与bayes合用，各种方法评估准则也不尽相同。而最为常用的方法为D'和r2，当D'与r2为 0时，提示连锁平衡；当D'与r2为1时，提示连锁不平衡。在这里，D'可以看成是一个和频率无关的度量，当在检测位点间观察不到任何重组事件的时候取得最大值1。r2则是一个和频率有关的度量。尽管这在多个基因座进行度量时会有取值范围等信息上的缺陷，但仍具有极大价值。

在人类的基因组中，许多原因都能导致连锁不平衡状态的产生，包括随机遗传漂变、奠基者效应、瓶颈效应、突变等。有文献[46]称遗传距离、连锁状态及分型基因座之间的真实重组率，在分型STR和稳定存在的单倍型间、遗传图谱间距的用途上有很大争议。同时，也有学者认为[50]，目前尚无直接实验证据可以证实每对X-STR位点间的真实重组率。所有的证据都来自于对遗传距离和/或不同人群基因座附近的SNP的相关研究，这种对X-STR突变的有限信息假设有考虑连锁错误的风险。因此还不能准确推断以单倍型评估X-STR在复杂亲权鉴定中的分辨率，如某些证实连锁的基因座事实上存在弱或部分连锁，并不构成真正意义上的稳定单倍型。

Tillmar等[46]基于贝叶斯定理和对数法建立了一种数学模型，通过家系研究连锁问题，并以Haldane绘图函数用遗传距离来直观的表达重组分数。同样的方法，Pamjav等[51]对匈牙利人群应用Mentype Argus X-12试剂盒进行三代家系的研究，也发现虽然第三连锁群与第四连锁群在Haldane绘图中物理距离仅为16Mb，但其重组率的观察值却远高于期望值，正说明这段区域可能是个重组热点（Recombination hotspot），而此结果亦与 Hering[52]、Inturri等[53]一致。

5 X染色体遗传标记的法医学意义

X染色体在等位基因的传递上表现为交叉遗传和性连锁遗传。母亲可随机将其X染色体上的等位基因遗传给其子女，父亲X染色体上的等位基因则只能传递给其女儿。正是由于X染色体的特殊遗传方式决定了其在解决某些案件中的重要作用。由于男性染色体为XY，女性染色体为XX，在电泳分型中X染色体遗传标记男性出现一条带，某些女性个体出现两条带，因此，可应用X染色体遗传标记进行性别鉴定[54]。

在人群中，X染色体的数量是常染色体数量的3/4，并且在女性个体中的重组率却是常染色体的一半[55]，而重组率的减少允许X-Markers存在更多LD的区域；同时X染色体在男性中可以直观精确的计算单倍型，由于X染色体特殊的遗传方式，在解决父女单亲、母子单亲，缺乏父母的全/半胞胎以及祖孙隔代认亲案件中，可以作为常染色体遗传标记的有力辅助手段。但需要注意的是，无论X染色体遗传标记系统效能有多高，最终也不能做认定结论。而且由于染色体畸形个体的存在，使得X染色体遗传标记在解决复杂亲缘鉴定中需谨慎应用。文献[5]曾报道在进行群体遗传学调查时发现染色体畸形，在芬兰人群中发现一个女性核型为X三体综合征triple-X syndrome（XXX），而一个男性核型为克氏综合征Klinefelter syndrome（XXY）；无独有偶，柳燕等[56]报道了关于先天性嵌合体亲权鉴定的2个案件（包括父母），用常染色体STR得到在同一位点存在多于2个的等位基因，提示此种嵌合为整体生物进程上的嵌合。在第一个案件的男子分型中，同一X-STR位点出现了父源X染色体等位基因；而在第二个案件的男子分型中，同一X-STR位点未出现父源X染色体等位基因，母源的两个X染色体等位基因却同时检出，并且以上两个案件中来源于父亲的Y染色体等位基因正常存在。分析原因可能是存在于精卵结合时的双胞胎互相融合造成的，但无论如何，在进行法医学检验中，这都有可能会造成误判。

6 X染色体遗传标记的临床意义

X染色体特异性遗传标记的多态性有助于分析个体的表型差异、群体或个体间对疾病，特别是复杂疾病的易感性及对环境因子作出的反应，因此，X染色体特异性遗传标记已受到临床工作者越来越多的重视。

Vauhkonen.H等[57]应用肿瘤不稳定微卫星模型，对芬兰103例无关个体，针对基因座ARA、DXS7423、DXS8377及DXS101在胃癌、直肠癌等发生等位基因突变情况进行研究，检测发现所研究基因座等位基因的多态性分布与研究胃肠癌存在显著性关联。这提示，该模型研究的四个基因座的等位基因分布，对部分MSI-H肿瘤在芬兰人群中的疾病预诊断有一定价值。DXS16是以AC为核心序列的高多态性基因座，除可应用于基因定位，还可通过连锁分析进行基因诊断[58]。高超等[59]研究发现，DXS16对于X连锁迟发性脊椎骨骺发育不良的基因诊断具有很高的实用价值。

有学者[60-61]利用5羟色胺受体1A及色氨酸羟化酶2基因内的SNP位点多态性信息，对中国北方健康人群和偏执型精神分裂症患者进行对照研究，并指出SNP位点rs113195492的等位基因G和-703G/T的等位基因G可能为该病的易感基因，这提示SNP位点在偏执型精神分裂症的诊断和鉴定中起一定指示作用。在肿瘤-正常组织的鉴定中，InDel位点也可发挥重要的作用。近年来，有学者报道了使用35个InDel位点对消化系统肿瘤组织及正常组织分别进行分型检测，通过分型结果判断肿瘤在该位点的变异类型，同时与Identifiler系统获得的结果对比，发现前者稳定性显著高于后者，这说明在肿瘤-正常组织的鉴别中，InDel位点可作为Identifiler系统的良好候补[62]。然而，X-indel标记在遗传性疾病中的研究目前还未有报道。

7 展望

随着复杂亲缘关系鉴定案件种类和数量的增加，X染色体遗传标记因其独特的不可替代的应用价值，越来越受到法医学家的关注和重视。但目前仍有许多工作需要继续深入：（1）与常染色体和Y染色体遗传标记相比，群体遗传学数据较少，有待进一步补充完善；（2）遗传标记的数目较少，有待开发更多的X-STR、X-SNP、X-indel标记，并验证其法医学应用价值；（3）明确各遗传标记之间的连锁平衡或连锁不平衡状态，针对不同案件性质，设计不同的试剂盒。

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