老年大量胸腔积液诊断肺外结核一例报道并文献复习

黎慧婷，邱 凌，李 俊，徐 蓉，曲 毅

目前多数结核病缺乏特异的临床表现，老年人由于机体反应迟钝，临床上病情更加隐匿、复杂，极易误诊、漏诊。此类结核病患者的早期诊断和治疗在临床诊疗中是一个棘手的盲点，并严重影响及时有效的治疗，造成不良的预后。现报告1例老年大量胸腔积液患者诊断为结核性胸膜炎，结合文献报道如下。

1 病例简介

患者，男，85岁。因“胸闷、气促伴发热1周”入院。入院前1周因受凉出现胸闷气促，以活动后明显，伴有发热，体温波动于38.0～38.5℃，不伴明显咳嗽、咳痰，无畏寒、寒战，无咯血、胸痛，无消瘦、盗汗。既往有胃癌、膀胱癌手术史。入院查体:精神略萎，神志清，呼吸稍促，全身浅表淋巴结无肿大。颈软，气管居中，颈静脉未见怒张。左肺叩诊浊音，左肺呼吸音低，右肺呼吸音稍粗，两肺未闻及干湿啰音。心律88次/min，心律绝对不齐。腹平软，未及压痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性。双下肢无浮肿，四肢肌力均V级，四肢肌张力正常，双侧病理征阴性。

实验室检查:血常规:白细胞5.46×109/L;中性粒细胞79.2%;超敏C反应蛋白 (hs－CRP):140.3 mg/L;血乳酸脱氢酶:170 U/L;血结核抗体:阴性。血沉:28 mm/h。抗核抗体谱 (ANA谱)、类风湿因子、抗链球菌溶血素“O”、补体、免疫球蛋白均阴性。胸腔积液检查:总细胞数:1 120×106/L，白细胞:1 120×106/L，红细胞:0×106/L，单核白细胞比例:27%，多核白细胞比例:73%。胸腔积液腺苷脱氨酶:41 U/L。胸腔积液乳酸脱氢酶:417 U/L。4次胸腔积液培养及涂片找抗酸杆菌均阴性。5次胸腔积液脱落细胞检查均未找到癌细胞。肿瘤标志物:胸腔积液中 CA125:611.7 U/ml(参考范围 ＜35 U/ml)，CA211:446.024 ng/ml(参考范围 ＜7.0 ng/ml)，CA724:72.62 U/ml(参考范围＜6 U/ml);血液中CA211:31.386 ng/ml(参考范围 ＜7.0 ng/ml)，CA125:66.4 U/ml(参考范围 ＜35 U/ml)，CA724:9.77 U/ml(参考范围 ＜6 U/ml)。痰液抗酸染色及细菌涂片培养均阴性。结核菌素纯蛋白衍化物 (PPD)试验中 (1∶10 000比例) 为阴性， (1∶2 000比例)为可疑阳性。胸廓X线片:左侧大量胸腔积液，左肺部分膨胀不全。胸部CT(平扫+增强):两上肺少许纤维灶;左侧大量胸腔积液，部分液体进入叶间裂。

采用结核感染T细胞斑点试验(T－SPOT.TB，检测试剂盒为英国Oxford Immunotec公司生产，上海复星长征医学科学有限公司提供，国家医疗器械注册证20103402556)检测该患者血液标本示阳性，表明标本中含有针对结核杆菌特异的效应T淋巴细胞。于是对该患者行诊断性抗结核治疗，方案为四联 (异烟肼，利福喷汀，乙胺丁醇，莫西沙星)。治疗2 d后，患者体温逐渐下降，治疗1周后，体温恢复正常，患者左侧大量积液明显减少，2周后，患者复查胸部CT示:两上肺少许纤维灶;左侧极少量胸腔积液。患者出院时仍维持四联抗结核治疗，患者1个月后随访胸部CT提示未见明显胸腔积液，3个月后随访胸部CT提示无胸腔积液。因此，确诊为结核性胸膜炎。

2 讨论

近年来，结核发病率呈明显上升趋势，对于感染结核的患者进行早期诊断和治疗是患者预后的关键，也是控制结核播散的重要环节［1］。本例患者为老年人，出现结核感染时，缺乏典型的结核中毒症状，如咳嗽、咯血、消瘦、盗汗等，且既往有胃癌、膀胱癌等肿瘤病史。本次起病急，从血生化及常规免疫化验可除外胸腔积液由低蛋白血症及免疫结缔组织疾病所致，且患者无明显心衰征象，故心功能不全病因亦可排除。而从胸腔积液及血液中的肿瘤标志物升高上提示肺部转移性肿瘤所致的癌性胸腔积液不能除外。目前较常用的检测结核方法，如结核菌素试验、血清抗结核抗体，胸腔积液、痰液抗酸染色及涂片均为阴性。在临床上常会遇到此类无法准确判断胸腔积液为结核性或是肿瘤性，或双重机制发病的老年患者。同时结核病早期诊断对患者的预后又至关重要。传统临床诊断结核的方法非常有限，结核菌素试验、血清抗结核抗体是临床常用筛查结核及快速辅助诊断的免疫学方法，虽然操作简单，观察结果方便，然而存在诸多缺陷，特异性欠强，且敏感性在易受结核感染的免疫力低下的老年人群中反而降低;此外，皮试的操作和结果的解释存在主观依赖性，降低了检查的准确性［2］。而细菌学是诊断结核的金标准，但培养需要两个月的时间，且阳性率取决于采集标本中细菌的数量，不利于早期诊断与治疗。影像学作为辅助诊断方法，对活动性肺结核诊断有一定价值，但对肺外结核诊断存在困难。

对于老年人出现非典型症状的结核菌感染时，需要一些灵敏度高而且特异性强的检测方法来及时辅助明确诊断，能对临床诊断、治疗及预后带来有价值的帮助。近年来一种以结核抗原特异性T细胞反应为基础的新的结核病诊断方法即T－SPOT.TB逐步建立与开展起来。此法作为一种新的酶免疫检测方法在英美国家新近刚开始用于结核杆菌感染的检测，它不仅灵敏度高，特异性强，而且操作简单，需时少，一般24 h就能获得检测结果［3－4］。 目前用于结核病诊断的T－SPOT.TB检测基于以下两点［5］:第一，结核分枝杆菌的基因组被克隆，与卡介苗(BCG)和其他非结核分枝杆菌基因组进行比较，发现了结核分枝杆菌特有的片段即缺失区域，包括RD1、RD16，除极少数非结核分枝杆菌外，RD1片段表达的蛋白为结核分枝杆菌所特有，且不存在于BCG中，因此不会与BCG接种后的免疫反应发生交叉反应;第二，免疫学研究发现结核感染后效应T细胞被近期暴露的抗原在体外再次刺激后会释放γ－干扰素(IFN－γ)，因此通过体外检测针对某一抗原的效应T细胞，可以判断近期体内的抗原暴露情况［6］。

根据相关研究表明［7］，T－SPOT.TB诊断结核感染的敏感性和特异性均≥95%。不仅在普通人群中的敏感性高，在活动性肺外结核的诊断中，T－SPOT.TB也表现出高敏感性。Ferrara等［8］和 Lee等［9］报道的两个前瞻性研究中，共包括18例肺外结核患者，T－SPOT.TB的阳性率为100%。Kim等［10］随诊72例怀疑肺外结核患者的前瞻性研究显示，对于活动性肺外结核，T－SPOT.TB和PPD的敏感性分别为94%和47%，二者比较差异显著。还有相关研究显示免疫抑制状态并不影响T－SPOT.TB的敏感性，在免疫力正常和免疫力低下的受试人群中，该检测的灵敏度分别为94%和95%，所有受试者中，42% 为肺外结核患者［11］。T－SPOT.TB检测同时具有良好的特异性，在健康人群中的特异性高达100%，在HIV阳性患者中的特异性为92%，在疑似或待排结核患者中特异性为93%［12］。因此，在鉴别活动性与潜伏性结核感染、结核发病风险的预测、抗结核治疗疗效检测及抗α－干扰素 (IFN－α)治疗前筛查结核潜伏感染等方面具有重要的临床应用［13］。

对本例老年患者我们及时应用T－SPOT.TB技术进行检测，结果提示阳性，认为该患者存在结核感染，于是对患者进行诊断性抗结核治疗2周，从抗结核治疗的反应来看，患者症状明显好转，体温恢复正常，胸腔积液明显消退，并且未再生长，血液中升高的CA211、CA125均下降至正常。结合前述依据由此判断抗结核治疗有效，进一步证实该患者为结核感染诊断成立。

综合本病例及文献回顾，T－SPOT.TB作为一种新型检测结核感染的酶免疫学方法，其敏感性与特异性均显著高于传统的结核诊断方法，而且所需时间短，为结核分枝杆菌免疫学诊断提供了更加敏感与特异的手段，是诊断结核感染的最新方法，极大地提高对结核疾病诊断效能和治疗效果，具有里程碑式的意义。因此，在临床症状不典型，PPD诊断不明确，涂片及培养均为阴性的疑似结核病患者中，尤其对于免疫功能低下、合并症较多的老年患者，同时辅以T－SPOT.TB检测方法，是帮助确诊结核感染的一种非常有效工具，可用于对肺内及肺外结核的诊断，为临床医师提供有力参考，指导临床实践，值得在临床医疗中广泛应用及推广。

1 方乐，李俊明，万腊根，等.腺苷脱氨酶对结核性脑膜炎诊断价值的Meta分析［J］.中国全科医学，2011，14(4):1225.

2 Higuchi K，Kawabe Y，Mitarai S，et al.Comparison of performance two diagnostic methods for tuberculosis infection［J］.Med Microbiol Immunol，2009，198(1):33 － 37.

3 杨倩婷，徐平，曾剑锋，等.结核分枝杆菌IFN－γ酶联免疫斑点检测的建立和初步应用 ［J］.中国防痨杂志，2009，31(3):144－148.

4 Al－Zamel FA.Detection and diagnosis of Mycobacterium tuberculosis［J］.Expert Rev Anti infect Ther，2009，7(9):1099 －1108.

5 Lalvani A.Diagnosing tuberculosis infection in the 21 st century:New tools to tackle an old enemy ［J］.Chest，2007，131(6):1898－1906.

6 Lalvani A，Pareek M.Interferon gamma release assays:Principles and practice［J］.Enferm Infecc Microbiol Clin，2010，28(4):245－252.

7 张瑛，孙亚蒙，徐欣晖，等.结核感染T细胞斑点试验在结核性疾病中的诊断价值［J］.中华临床医师杂志，2010，4(12):2431－2434.

8 Ferrara G，Losi M，D'Amice R，et al.Use in routine clinical practice of two commercial blood tests for diagnosis of infection with Mycobacterium tuberculosis:A prospective study［J］.Lancet，2006，367(9519):1328 －1334.

9 Lee JY，Choi HJ，Park IN，et al.Comparison of two commercial interferon－gamma assays for diagnosing mycobacterium tuberculosis infection［J］.Eur Respir J，2006，28(1):24 －30.

10 Kim SH，Chai SJ，Kim HB，et al.Diagnostic usefulness of a T－cell based assay for extrapulmonary tuberculosis［J］.Arch Intern Med，2007，167(20):2255－2259.

11 Kim EY，Lim JE，Jung JY，et al.Performance of the tuberculin skin test and interferon－γ release assay for detection of tuberculosis infection in immunocompromised patients［J］.BMC Infect Dis，2009，15(9):207.

12 Pai M，Zwerling A，Menzies D.Systematic review:T－cell－based assay for the diagnosis of latent tuberculosis infection:an update［J］.Ann Intern Med，2008，149(3):177－184.

13 Diel R，Goletti D，Ferrara G，et al.Interferon－γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection:A systematic review and meta－analysis［J］.Eur Respir J，2011，37(1):88 －99.