亚临床动脉粥样硬化的研究进展

王锦溪，李虹伟

动脉粥样硬化是具有较长一段无症状阶段的慢性进展性炎症疾病。疾病进展最终可致不稳定型心绞痛、心肌梗死、心源性猝死等急性心血管事件。随着对动脉粥样硬化发病机制、病程衍变等疾病本质的不断深入研究，亚临床动脉粥样硬化阶段受到越来越多的关注，疾病早期检测与治疗的地位也升至新的高度。

1 亚临床动脉粥样硬化的发生率

亚临床动脉粥样硬化的发病率尚缺乏准确统计数据。值得注意的是在美国因冠心病猝死的患者中50%的男性和64%的女性事先没有表现出临床症状，而且据Framingham风险分层，其中大多数患者被认为不具有高风险[1]。

早在1953年，Enos等[2]报道在朝鲜战争阵亡的美国士兵中冠状动脉粥样硬化的发生率为77%。其中很大比例的冠脉损伤是裸眼可见的，部分已经导致明显的管腔狭窄，有些血管甚至已经完全阻塞。这些平均年龄22.1岁的士兵阵亡前均未表现冠心病症状。这篇报告价值在于从解剖学层面证实动脉粥样硬化在没有任何心脏病临床症状的年轻人群中广泛存在。其发表年代正处于美国冠心病病死率的顶峰，报告被视作冠心病发病机制研究中早期最为重要的突破性进展，不仅引发医学界对于心血管疾病起病和进展认知的革命性飞跃，而且唤起医学界对疾病临床前期的重视，同时冠心病危险因素的管理也上升到新的高度[3]。

其后Holman等[4]研究进一步关注冠心病病程进展，几乎可以肯定的是冠状动脉粥样硬化性损伤改变存在于每一位美国成年人。随着研究的深入，研究者发现大动脉脂质条纹可以在3岁以下儿童中出现，而在3岁以上的儿童中，脂质条纹普遍存在。10岁以下儿童中冠状动脉脂质条纹发生率较低，而在10岁之后，冠状动脉脂质条纹发生率明显升高。纤维斑块可见于20～30岁人群，30岁以上人群发生率更高[3]。

越南战争的后续研究[5]以及来自普通人群的大量解剖学证据也支持动脉粥样硬化可能在早年便开始启动并且发展[6-8]。来自越南战争阵亡人员的尸检数据显示，动脉粥样硬化发生率为45%，其中严重病变发生率为5%，提示年轻男性冠状动脉粥样硬化的发生率存在下降趋势[9]。

前后两项以美国新奥尔良市25～44岁白人及黑人男性为研究对象的试验采用相同的方法学探究冠状动脉以及主动脉粥样硬化损伤特点，研究得出白人及黑人男性冠状动脉粥样硬化发生率表现出下降趋势的结论[10-11]。该趋势与随后表现出的美国冠心病病死率的下降具有一致性[3]。

111名平均年龄26岁男性为主的意外伤害死亡者的病理检查显示，冠状动脉粥样硬化的总体发生率与朝鲜战争所示结果相近，其中左主干、双支及三支血管病变所占比率为20%[9]。Cardiovascular Health研究对超过5 000名年龄≥65岁的对象进行评估，亚临床动脉粥样硬化的发生率在女性中为36.0%，在男性中为38.7%，并且随年龄递增[12]。其后有研究按照性别、年龄及Framingham 风险评分的不同分层，从Framingham后代研究中随机抽取318名无症状患者作为研究对象，研究通过心血管磁共振成像技术发现38%的女性和41%的男性存在大动脉粥样硬化的证据，与此同时，斑块负荷随年龄加重[13]。

某研究关注100名年龄12～33岁意外死亡巴西年轻人的大动脉病理学改变，结果显示在巴西年轻人中动脉粥样硬化性损伤具有较高的患病率，有必要采取相关措施以降低年轻人群心源性猝死的发生率[14]。

近期一项根据2001—2011年美国阵亡士兵尸检数据的研究显示，冠状动脉粥样硬化的发生率为8.5%。高龄、低教育背景、高体质指数(BMI)、血脂代谢异常、高血压及肥胖人群冠状动脉粥样硬化的发生率更高[15]。

2 亚临床动脉粥样硬化的发病机制

由于炎症是动脉粥样硬化形成过程中的中心环节，炎性标记物可以部分反映无症状的动脉粥样硬化。高C反应蛋白(CRP)水平一贯被视作与升高的主要心血管事件风险相关，然而CRP作为部分病因的机制尚未明确[16]。

Dallas心脏研究是一项基于人群的队列研究，其纳入的近3 400名研究对象年龄分布在30～65岁，研究者发现高CRP水平与亚临床动脉粥样硬化发生率的轻度升高有关，但是该关联不能独立于传统的心血管危险因素之外。由此可知，CRP对动脉粥样硬化程度的预测价值较低[17-18]。ICARAS研究显示高CRP水平与无症状冠心病患者形态学证实的进展期颈动脉粥样硬化相关，不论CRP是否被证明与动脉粥样硬化血栓形成过程存在关联，其似乎是量化心血管病风险的敏感生物指标[19-20]。

3 亚临床动脉粥样硬化的危险因素

虽然大型临床研究和病理生理理论皆支持动脉粥样硬化导致动脉损伤的过程具有和冠心病一致的危险因素，然而在年轻人群中，关于多种危险因素与潜在的无症状动脉粥样硬化进展程度之间关系的研究仍然十分有限。Bogalusa心脏研究等观察性研究明确阐述了年轻人群心血管危险因素与冠状动脉粥样硬化之间的紧密联系[21]。研究对平均死亡年龄18岁的对象进行尸检，结果表明部分冠心病危险因素同样与主动脉以及冠状动脉损伤相关[3]。PDAY研究显示胆固醇及吸烟是青少年动脉粥样硬化早期阶段决定性的影响因素[22]。此外，有研究对204名2～39岁主要死于意外事故的年轻人进行尸检，结果显示随着心血管危险因素的增多，无症状动脉粥样硬化的进展程度越严重。在年轻人群中脂质斑块侵占冠脉管腔的发生率及程度随着年龄增长而逐渐加重[6]。

4 亚临床动脉粥样硬化的检测

尽管事实上多数患者在经历首次主要不良心血管事件后才明确诊断，现已有大量无创以及有创手段可用于检测动脉粥样硬化及其亚临床阶段。其中，计算机断层扫描、冠脉造影、血管内超声以及磁共振成像应用最为广泛。这些技术可以提供管腔直径、血管壁厚度、斑块大小以及斑块分布、定位等各种参数。

Baldassarre等[23]对1 969名被认为具有中低风险的血脂异常患者进行颈动脉超声检查，结果表明Framingham危险评分和颈动脉内膜中层厚度(IMT)皆为结局事件的独立预测因子。颈动脉IMT显著提高Framingham危险评分的预测价值。

近期发表的两篇荟萃分析探讨采用可以反映动脉粥样硬化程度的替代方法预测心血管终点事件的效力。Simon等[24]根据已发表的前瞻性研究数据发现非动脉粥样硬化组的冠脉事件年发生率<1%，动脉粥样硬化组的冠脉事件年发生率则增至1%～3%。检测无症状亚临床疾病是预测今后心血管事件风险有价值的筛查手段。Lorenz等[25]对8项检验颈动脉IMT与心血管事件关系的研究进行系统评价和荟萃分析，同样证实颈动脉IMT可作为心血管事件强力有效的预测指标。

因此尽管动脉粥样硬化可以不表现出任何临床症状，病变具体程度可以定位及量化，并为预测急性心血管事件风险提供可靠依据。

5 亚临床动脉粥样硬化的治疗

美国冠心病病死率近几十年来大幅下降。有研究发现1980—2000年期间，冠心病病死率的降低近一半可归功于主要危险因素的减少，另一半则有赖于有据可循的药物及手术治疗[26]。

动脉粥样硬化作为慢性进展性疾病，其最佳管理策略包括终身的饮食控制、适度运动、戒烟以及危险因素的积极管理。积极而系统的危险因素管理对于减少急性冠状动脉综合征(ACS)的获益可媲美预防性支架植入。

指南强调了低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)在驱动动脉粥样硬化发生及进展中的重要性，并且推荐降低冠心病风险的LDL-C分级达标标准。当饮食联合运动不足以达到LDL-C期望目标时，应当考虑他汀类药物治疗。

JUPITER以及METEOR等研究已经证明他汀类药物不仅能有效降低冠心病的发病率和病死率，还可以有效延缓、遏止甚至在某些情况下逆转动脉粥样硬化的发展[27-30]。根据METEOR研究结论，美国食品与药品管理局(FDA)于2007年批准添加与饮食调节联用以延缓动脉粥样硬化进展为瑞舒伐他汀的适用指征。

与温和的降脂干预相比，积极的降低LDL-C策略和急性心血管事件风险更为显著的下降、血流重建比率减低以及不稳定型心绞痛平均住院日的减少皆存在相关[31]。

如果亚临床状态的动脉粥样硬化得以有效检测，则应建议患者在不考虑其余危险因素的情况下优先进行生活方式调整及他汀治疗的联合干预[1]。

6 现状与展望

在2010年美国心脏联合会(AHA)提出的美国国民心血管健康战略目标中，冠心病初级预防的地位被提升到新的高度。报告强调当前首要之处在于预防各级别的危险因素。AHA提出宏伟目标：截至2020年，美国国民心血管整体健康水平提升20%，同时心血管疾病及卒中所致死亡减少20%[32]。

儿科专家已经开始致力于儿童及青少年心血管疾病危险因素防治指南。寄希望于今后的随机对照试验探讨亚临床动脉粥样硬化患者动脉粥样硬化程度减轻与临床结局之间的关系。治疗方面临床医师应当评估患者的整体风险，并将其视作高风险患者对病程进行最佳干预。

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