帕金森病后抑郁的最新研究进展

孟庆进 柴晓斌 胡国华 (吉林大学白求恩第二医院神经内科，吉林 长春 130041)

帕金森病(PD)是一种发生于中老年人的神经系统退行性疾病，主要病理改变为中脑黑质致密部多巴胺(DA)神经元变性、死亡和胞质中Lewy小体形成。其主要临床表现包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常等，还可出现认知功能下降、情绪障碍等非运动症状。通常人们只关注PD的运动症状及体征，但是对其非运动症状，包括抑郁和痴呆研究较少〔1〕。有研究表明，在PD患者中抑郁的发病率约为30% ～40%〔2〕，而实际上，PD后抑郁的患者中仅有20%能够得到治疗〔3〕。如果PD患者伴发抑郁而得不到及时有效治疗，PD患者将会面临自身残疾和生活质量降低的双重风险〔4〕。因此，及早发现并及时干预和治疗对PD后抑郁的患者来说极为重要。

1 发病机制

PD后抑郁的病因学复杂，可能是由脑中5-羟色胺(5-HT)水平的降低而引起，而这与PD运动症状相关的中枢DA能神经递质不足不同〔5〕。这个前提是基于PD后抑郁的患者相对于未伴发抑郁的PD患者来说在中缝背核(DRN，5-HT分泌的神经元)有更多的神经元丢失的观察〔6〕。而且，脑脊液(CSF)中5-羟吲哚乙酸(5-HIAA，5-HT的代谢物)的水平在PD后抑郁的患者中也是降低的〔3，5〕。然而也有人报导在未伴发抑郁的PD患者的CSF中也有5-HT代谢物的减少〔7，8〕，这可能意味着吲哚胺并不是与PD后抑郁相关的唯一因素。并且单光子发射计算机断层显像/正电子断层显像(PET/SPECT)研究也没有发现PD患者的抑郁症状和5-HT功能紊乱有关〔9〕，证明5-HT并非与PD患者的抑郁症状直接相关〔10〕。然而5-HT假说也倍受争议，神经解剖学和神经药理学主张儿茶酚胺〔去甲肾上腺素(NE)和/或DA〕功能紊乱可能与PD后抑郁有关。例如，能够阻断NE再摄取的三环类抗抑郁药(TCAs，如丙咪嗪等)可以确切地减少PD患者的抑郁症状〔11〕。而且，最近有报导证实DA受体激动剂(普拉克索和培高利特)用来治疗PD后抑郁非常有效〔12〕。一份早期的尸检研究曾经提到PD后抑郁往往伴随着蓝斑神经元的大量丢失。最近的PET研究证明，与未伴发抑郁的PD患者的对照组相比，PD后抑郁患者的NE和DA从脑干到大脑边缘系统的流出量均减少〔13〕。由此看来，虽然5-HT水平在PD后抑郁中有其重要性，但是NE和DA的缺乏确实也会引起PD后抑郁。与未伴发抑郁的PD患者相比，PD后抑郁的患者在蓝斑区的细胞丢失和神经胶质过多的现象更加普遍，强调NE(DA在较小程度上)可能在引起PD患者的情感紊乱方面比5-HT扮演了更加重要的角色。然而，无论是伴发还是未伴发抑郁的PD患者，对DRN(5-HT激活中心)的病理学研究非常缺乏，所以有关这方面的研究有待进一步探索。

有学者在PD患者中发现了典型的突触核蛋白功能障碍，这就把儿茶酚胺缺乏和PD后抑郁联系起来。突触核蛋白的超表达会减少儿茶酚胺从突触前神经末梢的释放已经在动物试验中得到证实〔14〕。而且，人类在对家族性的早发型PD的研究中，把突变的突触核蛋白的形式和DA储存的减少与家族性PD可能的运动症状联系起来。然而，PD患者也可能表现为行为(抑郁)和认知(痴呆)方面的紊乱，这种紊乱可能与儿茶酚胺的缺乏有关。神经病理学研究也支持儿茶酚胺缺乏和PD后抑郁之间的联系。在伴发和未伴发抑郁的PD患者中，未来的研究应该致力于在富含儿茶酚胺的区域和可能与抑郁有关的区域研究突触核蛋白表达方式的不同。

也有一项研究结果表明，在PD后抑郁的患者中，迷走神经背核的胶质发生增生比未伴发抑郁的PD患者更常见。虽然以前有人建议在迷走神经背核(DVN)和蓝斑(LC)之间建立起生理学的联系〔15〕，但到目前为止，还没有能够直接把DVN的功能异常和PD后抑郁联系起来的报道。然而，在一项研究中，研究者观察到刺激DVN会在大鼠大脑中的LC区增加NE的释放量〔15〕。因此，在PD后抑郁的患者中关于DVN功能异常的病理学方面值得做进一步的研究。

当今的研究没有在PD后抑郁或非抑郁的患者中观察杏仁核或皮质的病理学异常，当然这项研究与先前在PD患者中观察杏仁核病理而不考虑情感状态的研究是有差异的〔16〕。这可能是研究者所取的PD患者的样本尚处于早期的Braak神经病理学阶段，而皮质边缘病理发生在更晚期的PD的神经病理阶段〔17〕。当前的研究设计和有限的样本量阻止了与Braak神经病理阶段相关的结果分析，因此，将来的临床病理研究应该继续在伴发和未伴发抑郁的受试人群中观察杏仁核或皮层病理。

2 临床表现

PD的抑郁表现例如激惹、焦虑、快感缺乏、淡漠、精神错乱，可能会单独或协同的作为与抑郁相似的表现形式〔18〕。对PD患者实施的一项流行病学调查发现，PD患者伴发激惹、淡漠、焦虑很常见〔19〕。由于与美国精神疾病诊断标准Ⅳ(DSM-Ⅳ)抑郁症的临床表现非常相似，这些行为改变可能被误诊为抑郁症。淡漠涉及兴趣的缺乏、正常有目的行为减少、缺乏主动性和对情感反应的冷漠〔20〕。淡漠已经成为PD情感症状的主要临床表现，并且与患有骨关节炎的患者相比，在人格特征和认知方面的缺乏更常见〔20〕。接近40%的PD患者可能经历过严重的焦虑，这个数据要比与年龄相仿的对照组更高，并且这可能被归纳为恐慌症、恐怖症和广泛性焦虑〔21〕。这里需要强调的是，广泛性焦虑常常表现为坐立不安(这可能被解释成精神运动性激惹)、反复思考一些琐屑小事和寻找安慰而变得与焦虑性抑郁症很相似，并且惊恐发作也是这样。PD的一个主要的神经精神症状是兴趣缺乏，因此，兴趣缺乏在PD患者中可能代表核心的神经精神紊乱的一部分，并且可能会被误诊为抑郁症〔22〕。另外，在PD患者中精神病症状可能也会频繁发生，而这与精神病性抑郁也非常相似。

PD患者的躯体和行为表现可能类似抑郁症，并且是这种疾病的神经生物学表现，这一观点并不新颖〔23〕。事实上，Berrios就曾经推测焦虑和抑郁在PD患者中所占的比例是由自主神经功能紊乱引起的相似的表现形式。然而，这一表述已经被延伸到与抑郁症相似的PD的认知、情感和躯体症状上面去了。

许多PD患者的情绪低落或有明显抑郁特征的症状已经被报道，这与原发性抑郁是有区别的。对于PD的抑郁症状来说，由于对抑郁症的传统诊断标准的优先应用，要阐明这一区别是非常困难的。有些学者已经达成共识，认为PD后抑郁的患者与原发性抑郁症患者相比，对抑郁的自知力更加缺乏。其他学者已经证明了这两者在躯体症状(睡眠障碍、食欲缺乏、性欲缺乏)、焦虑、自杀意念以及悲伤方面有着质的不同。由于缺乏情感协调的精神疾病以及高自杀意念而低自杀率，大多数人认为焦虑是首要的症状〔24〕。尽管如此，也有人仍然坚信PD后抑郁和老年人的自发性抑郁没有特征性的不同。

3 治疗措施

3.1 TCAs TCAs已经有效地治疗了PD后抑郁，Strang在PD患者中对丙咪嗪进行了一项双盲研究，结果发现60%的患者的抑郁症状能够得到改善。并且，这项研究还发现抗抑郁治疗对患者的震颤、强直和运动徐缓也能产生有利的影响。对抗抑郁药物在PD患者中的作用所进行的双盲研究证明，PD患者的运动和抑郁症状都有改善，在抗抑郁药物耐受性良好的PD后抑郁的患者中，强直和震颤的减轻非常明显〔25〕。这些结果表明TCAs在治疗PD患者的抑郁和运动症状方面是有效的。因为NE与PD样症状和基底神经节的DA水平都有联系，并且PD患者LC中产生NE的神经元不断丢失〔26〕，PD的动物模型表明能增加LC中NE浓度的药物也能改善PD样症状，并且也能提高DA在大鼠的基底神经节中的水平〔27〕。就抑郁症状而言，TCAs也能阻断5-HT在中缝核和外皮层的再摄取〔28〕。因此，TCAs能通过两个不同途径(DA能和5-HT能系统)阻断NE的再摄取，从而改善PD的运动和情感症状。

显然，TCAs可能在治疗PD的抑郁和运动症状方面都是有效的〔29〕。虽然低剂量的药物所产生的一些副作用可能对治疗PD患者的流涎和睡眠颠倒症状有效，但是许多患者仍不能耐受它的副作用。TCAs的副作用包括心率失常、体位性低血压、易疲劳和记忆受损。大剂量应用药物时，可能会在有抑郁症状的PD患者中产生精神错乱、癫痫样发作、躁狂。但低剂量的5-HT再摄取抑制剂在PD后抑郁的患者中比TCAS应用更多。然而，PD后抑郁的患者应用5-HT再摄取抑制剂的安全性和有效性有待进一步确认。

3.2 5-HT再摄取抑制剂 Hauser等曾经在15个患有抑郁的PD患者中实施了一项开放性试验来检验应用舍曲林的效果。总的来说，受试患者的抑郁水平都有了显著地降低。不过和TCAs不同的是，舍曲林不会提高PD运动症状的统一帕金森病评定量表(UPDRS)评分。另外还有两个验证帕罗西汀治疗PD后抑郁的作用的开放性临床试验，这些研究再一次证明了5-HT再摄取抑制剂能降低患者的抑郁水平，但也会使PD患者的运动症状加重〔30〕。这样，5-HT再摄取抑制剂在治疗PD后抑郁方面可能是有利的，但在改善运动功能甚至运动症状方面却不像 TCAs那样有效〔31〕。

3.3 单胺氧化酶(MAO)抑制剂 生物医学把PD相关抑郁归因于DA能、NE能、5-HT能的脑干上行激活系统的不足。因此，抑制MAO对PD后抑郁的治疗是合理的。MAO抑制剂的两种作用形式是相关的，即MAO-A(选择性的作用于NE和5-HT，用来治疗抑郁)、MAO-B(选择性作用于 DA，用来治疗PD)，它们主要应用于疾病早期。在大剂量应用时，MAO-B抑制剂在A和B途径中都很活跃。当在PD患者中按每日10 mg或更少的剂量应用司来吉兰时，它在脑中对MAO-B酶的抑制是不可逆的。相应的，按每日10 mg的剂量应用司来吉兰可能会增加脑内DA水平〔32〕。这样，按常规临床剂量应用司来吉兰时，因为它在成人大脑中可选择性的抑制MAO-B而不是MAOA，所以它并不会起到抗抑郁的作用。尽管如此，司来吉兰最初是作为一种抗抑郁剂来使用的，因为在稍高剂量时，它会成为一种 MAO-A 抑制剂〔33〕。

Quitkin等在17名抑郁症状不典型的非PD患者中以20 mg/d的剂量使用司来吉兰，结果发现60%的患者能得到改善。另外，使用高剂量的司来吉兰(＞30 mg)能使患者的抑郁症状得到显著的缓解，而低剂量使用时并不能(＜30 mg)。因此，司来吉兰在PD患者中高剂量使用时是一种有效的抗抑郁剂。然而，在PD患者中高剂量使用司来吉兰的情况是很少的，并且司来吉兰研究的焦点主要集中在MAO-B上。

3.4 DA替代剂 有些文献报道了DA受体激动剂在治疗抑郁方面的应用。例如，D2/D3激动剂(普拉克索和培高利特)在非神经系统疾病患者中能减轻抑郁症状并且在PD患者中能提高运动能力〔34〕。迄今为止，还没有一项大样本的研究来验证在PD患者中使用DA类抗抑郁药物(安非他酮)的效果。因为在PD患者中使用受体激动剂能够减轻抑郁症状和提高运动功能已经得到证实，因此需要更多的研究来验证司来吉兰和DA类抗抑郁药物能否在PD患者中起到抗抑郁和治疗震颤麻痹的作用。

3.5 电休克治疗(ECT)对PD后抑郁的患者来说，ECT的潜在益处已经使它成为一种物理的治疗方法。一些回顾性的研究也证明大约70%的PD患者在精神错乱包括抑郁方面有所改善。在一项对25名PD后抑郁的患者所进行的研究中，通过ECT治疗，抑郁症状能显著减轻〔35〕，对于PD患者来说，ECT可能成为一种有效的治疗方法，因为这种方法能提高大脑中NE和5-HT水平〔36〕。而NE能增加基底节区的DA含量从而减轻PD患者的运动症状。通过ECT治疗，在PD患者中情感和运动症状都可能改善。为证实这种说法，一些研究已经发现ECT能够改善运动症状〔37〕和抑郁情绪〔38〕。

虽然这些积极的研究结果像是在暗示ECT可能成为抗抑郁治疗的一种有效的方法〔35〕，但是在PD患者中应用ECT治疗可能会产生精神错乱等副作用〔35〕。除非PD患者对药物治疗反应不佳或有自杀倾向时，ECT才可能成为一线治疗〔39〕。由于大多数PD后抑郁的患者能够忍受轻中度抑郁而不会自杀〔40〕，以至于安全和有效的治疗仍然是药物或行为疗法，因此ECT对大多数PD患者来说并不合适。

3.6 心理疗法 心理治疗对PD后抑郁的患者来说是一项有效的治疗方式，这一观点已经达成专家共识。一般来说，对轻到中度抑郁的患者来说特别适合〔41〕。Brown等〔42〕建议把心理治疗计划应用于每一位PD患者，认为这可防止并治疗与这种疾病相关的抑郁;并且研究者们进一步提议这项计划应该集中在研究由PD所产生的运动症状和情感障碍上，贯穿于疾病的整个过程。Ellgring等〔43〕系统研究了PD患者是否能对心理干预做出良好反应，总的来说，咨询服务的目的在于促进认知重建以减轻压力，提高社会功能，更好的接受抑郁。但这种干预是否能够改善抑郁，特别是在特定的PD患者的样本中，并不是很清楚。

4 结论

在PD患者中抑郁症状的延误治疗会导致生活质量的下降，应该采用综合学科(例如药物治疗，心理教育，精神疗法)的治疗方法。尽管如此，在PD后抑郁的患者被治疗前，他们是否患有抑郁应该被准确的诊断。然而需要强调的是，因为PD后抑郁的许多症状和原发性抑郁本身存在部分重叠，因此在这个临床群体中诊断抑郁往往很困难。希望通过本文的介绍，更多的PD患者的情感障碍能够得到及时的诊断和治疗。

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