抗糖尿病生物碱类成分研究进展

张 辛

湖北省黄冈职业技术学院医药卫生学院，湖北 黄冈 438000

糖尿病是一种内分泌代谢紊乱综合征，临床以高血糖为主要表现。糖尿病并发症，如足病变、视网膜病变、肾病、大血管病变等发生率高，且具有极高的致残率、致死率，严重威胁着患者的生命健康，也给患者家庭及社会带来了沉重的人力、医疗负担。2010年全球范围内有2.85亿糖尿病患者[1]，在我国城镇人口中，糖尿病患者大概有4100万人。随着老龄化社会的到来以及人们生活方式的改变，糖尿病的发病率呈逐年增加的趋势，糖尿病的防治也受到了政府的高度重视。西药毒副作用致死事件频繁发生，引发了人们对药品安全的极大关注，一些学者开始尝试从天然药物中寻找安全、有效的活性成分或先导化合物，用于临床新药开发。天然药物在治疗糖尿病等慢性疾病方面的研究报道很多，也显示其独特的优势，如降血糖作用温和持久，疗效稳定，副作用小等。天然药物中降糖活性成分主要有生物碱类、黄酮类、皂苷类、酚类等，其中关于生物碱类成分抗糖尿病的研究报道很多，但系统性报道尚显缺乏，本文就近年来天然生物碱类成分治疗糖尿病的研究进行综述，以期为其进一步深入研究提供依据。

1 抗糖尿病天然生物碱类成分

天然药物具有抗糖尿病的作用，其作用机制主要有:①促进胰岛素分泌、增加血清胰岛素水平。②增加胰岛素敏感性、改善其抵抗性。③影响胰岛素受体葡萄糖代谢。④清楚自由基、防止脂质过氧化作用[2]。生物碱类成分结构类型多样，具有广泛的生物活性，在植物界分布广泛。目前，从天然药物中分离得到的降糖活性显著的生物碱类以小檗碱等异喹啉生物碱类成分居多，其他类型生物碱成分的降糖作用也有研究报道。

1.1 异喹啉类生物碱 小檗碱 (berberine)是中药黄连(Coptis chinensis Franch.)中分离得到的一种异喹啉类生物碱，具有抗心血管疾病、降脂、降糖、抗炎症、抗肿瘤等多方面的药理作用，在治疗Ⅱ型糖尿病有很好的临床应用价值。小檗碱能激活肝脏、肌肉等组织的5＇－AMP蛋白激酶而抑制胰岛素基因启动子，显著改善胰岛素抵抗[3];通过下调Bax/Bcl－2基因表达比率而发挥抗胰岛细胞凋亡作用;小檗碱还能显著降低非肥胖型糖尿病大鼠脾、肝、肾中促/抗炎症因子、淋巴结Th1型/Th2型细胞因子的表达比率，可以缓解多脏器的自发性炎症反应[4]。表明小檗碱在糖尿病中具有良好的应用前景。但最新研究发现，小檗碱可通过抑制或提高细胞色素氧化酶P450(CYPs)水平改变CYPs的表达，使Cyp2e1、Cyp3a及Cyp4a表达恢复至正常水平。药物代谢酶 (主要是CYPs)诱导的相互作用可导致药效的降低乃至丧失，也可因酶活性的增高而使得药物原形与代谢产物之间的平衡被打破而产生毒性，引起严重的临床后果[5]，因此服用含小檗碱的产品时需警惕药物间的相互作用[6]。甲基莲心碱 (neferine)是从莲子心中分离得到的一种双苄基异喹啉类生物碱，能减少颈上神经节趋化因子CCL5及其受体CCR5的表达，并减少由其介导的神经信号传导，从而调节糖尿病性心血管性自主神经并发症[7]。荷叶碱 (nuciferine)是从莲 (Nelumbo nucifera)中分离得到的，可通过关闭钾－三磷酸腺苷通道刺激胰岛素的分泌，其作用强于优降糖，且对β细胞的毒性也更小，但与磺酰脲受体的结合力不如优降糖。巴马亭 (掌叶防已碱)(palmatine)、药根碱 (jatrorrhizine)、木兰花碱 (magnoflorine)等异喹啉生物碱具有拟胰岛素、胰岛素释放作用，可以改善餐后高血糖[8]。

1.2 非异喹啉类生物碱 葫芦巴碱 (trigonelline)是中药葫芦巴 (Trigonella foenum－graecum L.)中主要的生物碱，可以减少糖尿病听觉神经变性、血小板聚集，这与影响β－细胞的再生、胰岛素分泌、糖代谢相关酶的活性、活性氧的生成、轴突伸展及神经元兴奋性有关[9]。益母草碱(leonurine)是中药益母草 (Leonurus heterophyllus Sweet.)中的一种有机胺类生物碱，通过抑制NF－κB/IKK(IκB激酶)途径发挥抗炎活性，缓解Ⅱ型糖尿病症状[10]。栗豆树(Castanospermum australe Cunn.)种子提取物可通过抑制二肽基肽酶IV(DPP－IV)调节Ⅱ型糖尿病鼠的高血压，使其恢复至正常水平。分子对接研究显示，7－脱氧－6－表栗树精胺 (7－Deoxy－6－epi－castanospermine)等生物碱与小檗碱相似，是 DPP－IV的强抑制剂[11]。Vindoline、vindolinine和leurosine来源于长春花的叶，是一种双吲哚类生物碱，均有降血糖作用。

2 结语

天然药物在糖尿病的治疗中扮演着非常重要的角色，我国传统中医药理论在糖尿病的治疗方面更具有长期大量的临床实践，积累了十分宝贵的经验。中药应当是今后抗糖尿病新药研发中一个值得重视的资源。中药具有多成分、多靶点、协同作用的特点，可以从多个环节、不同层次来调控疾病的发生发展，特别适合糖尿病这种代谢紊乱综合征。虽然已发现许多天然成分具有显著的降糖活性，但要研发出新型天然降糖药物仍面临着很多问题。抗糖尿病天然药物的研发应当注意两个方面:一是从植物分类学的角度出发，根据亲缘关系相近的植物类群具有相似的化学成分这一理论，从同科属亲缘关系较近的种类寻找新的药用资源，如中药黄连中富含小檗碱等异喹啉类生物碱，具有显著的降糖作用。也提示其他毛茛科植物中可能存在着相似的活性成分，尚待我们进一步开发挖掘。二是许多中药虽然被证明具有降血糖作用，但其降血糖的药效物质基础尚不十分明确，各成分之间是如何发挥作用的也并不十分清楚，而药效物质基础的阐明可以为其临床合理用药提供依据，加速抗糖尿病新药的研发，是今后研究的重点。

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