中药治疗慢性心力衰竭机制的研究进展

郭美珠，严世芸，黄国毅，严 骅

慢性充血性心力衰竭是各种心脏疾病终末阶段所表现出来的一种临床综合征。具有高患病率、高致残率、高病死率、高医疗支出的特点，其病情复杂，预后极差，是心血管疾病最顽固的堡垒。近十余年来，国内学者在中医药治疗心力衰竭方面的研究取得了很大的进步，现就中医药治疗心力衰竭的作用机制作一概述。

1 对神经内分泌细胞因子的影响

经过半个世纪的变迁，人们认识到神经内分泌细胞因子的过度激活是心力衰竭发生、发展、恶化的关键因素［1］，神经内分泌系统包括交感肾上腺系统、肾素－血管紧张素－醛固酮系统、心钠肽 (ANP)和脑钠肽 (BNP)等，影响较大的细胞因子有肿瘤坏死因子α(TNF－α)、IL－6等。

1.1 对交感肾上腺系统的影响 交感神经长期激活是心力衰竭恶化的原因之一［2］。沈建平等［3］发现经益气温阳方治疗的心力衰竭患者，血浆去甲肾上腺素 (NE)和肾上腺素 (E)水平明显下降，并接近正常，提示中药益气温阳方可抑制心力衰竭患者交感肾上腺系统激活。

1.2 对肾素－血管紧张素－醛固酮系统的影响 心力衰竭时肾素－血管紧张素－醛固酮系统激活，它们不但引起水钠潴留，而且还有细胞和细胞外的直接作用，在心肌组织，血管紧张素Ⅱ通过各种途径促使心肌间组织纤维化;在血管壁，影响血管的舒张功能，这些不利因素的长期作用使心力衰竭恶化，促进死亡［2］。刘革命等［4］研究表明慢性心力衰竭患者康达心口服液治疗后其血浆肾素活性、血管紧张素、醛固酮水平有明显降低。说明康达心口服液对心力衰竭患者肾素－血管紧张素－醛固酮系统有抑制作用。李佳彧等［5］研究芪苈强心胶囊对心肌梗死后心力衰竭模型鼠Periostin表达的影响，结果表明大剂量芪苈强心比雷米普利更有效地抑制了血清中血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平、Periostin的蛋白表达水平，并具有剂量依赖性。姚静等［6］的研究结果显示，心力舒滴鼻剂和福辛普利均能降低慢性心力衰竭大鼠循环血管紧张素Ⅰ、血管紧张素Ⅱ、醛固酮、TNF－α水平。提示心力舒滴鼻剂能拮抗慢性心力衰竭大鼠神经内分泌细胞因子的过度激活。

1.3 对ANP、BNP的影响 当充血性心力衰竭发生时，心房、心室压力增高，导致血浆ANP、BNP分泌增加。血浆BNP的分泌可作为充血性心力衰竭的诊断、评估严重程度以及预后的重要标志物［7］。蔡辉等［8］观察到充血性心力衰竭患者在服用鹿角方后 (与地高辛作对照)，心功能分级明显改善;血浆心钠素水平比治疗前显著下降。王敬民等［9］探讨充血性心力衰竭患者常规治疗基础上加用参麦注射液治疗后血浆BNP水平较治疗前明显下降，比常规治疗组下降更明显。李志会等［10］研究结果显示，益气活血化瘀汤能够降低慢性心力衰竭大鼠血清BNP、AngⅡ水平。

1.4 对TNF－α和IL－6的影响 心力衰竭时在多种因素刺激下，心肌细胞产生大量的TNF－α，TNF－α水平与心功能级别呈正相关，可诱导细胞凋亡，对心肌产生负性变力，促进心室重构等［11］，IL－6与TNF－α具有明显相关性，IL－6水平升高与右心室内压力升高高度相关［12］。刘金民等［13］观察到健心汤 (生黄芪30 g、太子参20 g、熟附子10 g、仙茅10 g、红花20 g、川芎15 g、葶苈子20 g、茯苓20 g、香附10 g、桂枝10 g)加西医常规治疗心力衰竭，患者血清TNF－α和IL－6、一氧化氮 (NO)水平均明显下降，心功能有明显改善，提示健心汤可能通过调控血清细胞因子的水平，起到防止和逆转心室重塑、改善心功能的作用。陈晶等［14］观察强心胶囊 (人参、黄芪、附子、焦白术、茯苓、白芍、葶苈子、三七、丹参、延胡索等)对慢性心力衰竭大鼠血浆TNF－α的影响，结果显示中药预防组TNF－α水平显著低于西药对照组(美托洛尔及卡托普利)，提示强心胶囊对于慢性心力衰竭有显著的防治作用。王登峰等［15］的研究表明，参麦注射液能够降低慢性心力衰竭患者血清TNF－α、IL－12水平，与对照组比较有差异。

2 对心室重构的影响

心室重构是导致心力衰竭的主要病理生理机制。心室重构通常指心室几何形状的重构和包括心室肌细胞凋亡和纤维化在内的室壁重构。

2.1 对心肌细胞凋亡的影响 心肌细胞凋亡参与心力衰竭的发生、发展，是心力衰竭患者预后不良的潜在重要原因。所以操纵控制心肌细胞凋亡系统是改善心力衰竭预后的有效措施。陈兆善等［16］通过动物实验观察到强心合剂 (鹿角、淫羊藿、补骨脂)不同剂量组可降低左心室重量指数，能促进心肌细胞Bcl－2 mRNA表达，抑制Bax表达，Bcl－2 mRNA与Bax的比值显著升高，明显抑制心肌细胞凋亡，与卡托普利相当，提示强心合剂可能通过抑制心肌细胞凋亡，逆转心脏重构来发挥治疗作用。李敏等［17］分别给予心肌梗死后心力衰竭大鼠活血注射液 (丹参、川芎等)、益气注射液 (党参、黄芪等)、气血注射液 (丹参、川芎、党参、黄芪等)及卡托普利治疗，结果显示:给药各组的凋亡调控基因Bax蛋白的阳性表达较模型组减弱，而Bcl－2蛋白的表达增强，以活血药物的效果最好，说明不同中药治疗对心肌梗死动物术后心力衰竭细胞的凋亡均有明确抑制作用。杜丽等［18］采用荧光标记的片段原位标记法检测心肌细胞凋亡情况，研究表明加味真武汤、卡托普利可明显抑制充血性心力衰竭阳虚水停证家兔心肌细胞凋亡，与空白组比较有差异。

2.2 对心肌纤维化的影响 心肌纤维化指心肌间质胶原浓度显著升高或胶原容积分数显著增加，为许多心血管疾病最终的病理变化，也是充血性心力衰竭心肌间质重塑的主要病理基础之一，为心功能不断恶化的关键因素之一［19－20］。蔡辉等［21］观察鹿角方 (由鹿角、补骨脂、淫羊藿、山萸肉、女贞子、沉香等组成)抗心力衰竭大鼠心肌纤维化的作用及其可能作用机制，结果显示，鹿角方组左心室重量与模型组比较明显下降，鹿角方组较模型组Ⅰ型胶原mRNA、Ⅲ型胶原mRNA的表达明显下降;提示鹿角方具有逆转充血性心力衰竭心肌纤维化的作用。沈雁等［22］研究表明强心饮 (由附子、鹿角片、猪苓和茯苓等组成)能够抑制TNF－α诱导的新生大鼠心肌成纤维细胞 (CFs)增殖和胶原合成增加，激活蛋白1 mRNA表达下调。

2.3 对基质金属蛋白酶 (MMPs)的影响 MMPs是一族对细胞外基质成分有特异的降解作用的锌依赖性蛋白水解酶，通过影响细胞外基质的降解而在心力衰竭发生、发展中起重要作用。在细胞外基质中，MMPs的活性可被基质金属蛋白酶抑制剂 (TIMPs)家族所调节。TIMPs通过与MMPs结合形成复合物，从而抑制有活性或无活性的 MMPs［23－24］。李华等［25］探讨参附养心颗粒治疗心力衰竭的药理机制，结果提示参附养心颗粒可降低心肌梗死后大鼠血清MMP－2水平，升高TIMP－2水平，从而起到抑制心肌重构，防治心力衰竭的作用。宫丽鸿等［26］研究表明益气活血复方能够降低心力衰竭大鼠血清BNP水平，对心肌组织MMP－1有抑制作用，对Ⅰ型胶原具有升高作用，可抑制或逆转心室重构的过程，从而有抗心力衰竭的作用。

3 对血管内皮功能的影响

心力衰竭程度越重，一氧化氮 (NO)、内皮素1(ET－1)水平越高，NO、ET－1诱发和加重心力衰竭。降钙素基因相关肽 (CGRP)是调节心血管活动的重要神经递质，是目前发现的最强的舒血管物质，它对缺血心肌和血管内皮细胞具有保护功能，并能抑制血管平滑肌细胞增殖。洪永敦等［27］研究表明益气温阳活血利水中药 (黄芪、丹参、益母草、毛冬青、茯苓、泽泻各30 g，熟附子、车前子各12 g，白术、葶苈子各15 g)能够降低充血性心力衰竭患者血浆ET和NO水平。提示益气温阳活血利水中药具有保护内皮细胞功能，纠正ET、NO分泌失衡作用。杨雪英［28］在常规治疗的基础上加用复方丹参滴丸治疗冠心病合并充血性心力衰竭患者，血浆CGRP水平升高，ET水平下降。黄衍寿等［29］观察到中药养心康 (人参、麦冬、毛冬青等)能纠正实验性心力衰竭大鼠体内ET/CGRP比值的失衡，降低ET水平和升高cGRP水平，从而发挥其益气养阴、活血利水的药理效应。

4 对氧自由基的影响

心力衰竭时体内氧自由基反应增强，直接损害心肌细胞。超氧化物歧化酶 (SOD)是体内一种重要的氧自由基清除剂，它的活性代表体内氧自由基防御系统的水平。丙二醛 (MDA)水平可以反映脂质过氧化和细胞受损的程度，因此，测定血液中SOD活性和MDA水平，可以反映体内氧自由基代谢水平。同时，也可作为判断心脏功能程度的指标［30］。李文杰等［31］观察了强心宁煎剂对阿霉素致充血性心力衰竭大鼠脂质过氧化的影响，结果表明，与地高辛组相比，强心宁大、小剂量组SOD水平升高，MDA水平减少，表明强心宁煎剂能提高慢性心力衰竭大鼠体内抗氧化酶的活性，抑制脂质过氧化反应，从而增加心肌收缩力，改善心脏功能。陈金水等［32］观察了复方黄精口服液 (由黄精、首乌、枸杞、人参、丹参等组成)对阿霉素致心力衰竭大鼠心肌SOD、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH－Px)活性的影响，结果显示，复方黄精口服液治疗组与阿霉素组比较，其SOD及GSH－Px活性升高，血清乳酸脱氢酶 (LDH)、肌酸激酶 (CK)水平降低，在电镜及光镜下线粒体损伤程度轻，同时左心室重量指数小于阿霉素组，提示复方黄精口服液具有抗自由基、保护心肌酶的作用。

5 对心肌能量代谢的影响

能量代谢障碍是心力衰竭的重要病理生理环节。长期的超负荷将使能量耗竭、心肌失代偿而发生心力衰竭。具体表现为心肌能量物质三磷腺苷 (ATP)和磷酸肌酸 (PCr)的改变。杨道文等［33］研究显示电镜下心竭康 (附子、肉桂、红参)能明显降低心力衰竭家兔线粒体表面和体密度，提示心肌线粒体结构形态的改变恢复，有助于功能的恢复，使氧化磷酸化过程较为正常进行，生成心肌所需高能化合物，改变“心阳气虚”状态，纠正心力衰竭。胡元会等［34］探讨心复康口服液治疗心力衰竭的机制。结果显示心复康治疗组明显提高实验心力衰竭模型大鼠心肌细胞Ca2+ATPase活性，与模型组比较有差异，提示心复康口服液具有提高心肌细胞线粒体琥珀酸脱氢酶(SDH)活性，保护心肌细胞能量代谢，并提高Ca2+ATPase活性，促进细胞内Ca2+转出，防止Ca2+超载的作用。

6 对血流动力学的影响

心力衰竭时血流动力学紊乱，心肌收缩力下降、心脏前后负荷增加，左心室收缩与舒张功能下降，心脏排出量减少，造成周围器官灌注不足，组织缺血、缺氧。田俊［35］在常规抗心力衰竭治疗的基础上加用参附注射液静脉输注，结果显示该组治疗后的左心室射血分数 (LVEF)、左心室短轴缩短率(FS)、左房室瓣快速充血期和心房收缩期血流速度 (E/A)、每搏输出量 (SV)、心搏出量 (CO)、心脏指数 (CI)及血液流变学指标均较治疗前有明显改善，与对照组比较有差异，总有效率91.89%。刘爱东等［36］用腹腔注射阿霉素法复制慢性充血性心力衰竭大鼠模型，结果显示稳心颗粒能改善血流动力学各项指标，提高左室内压分值 (LVSP)、+dp/dt，降低左心室舒张末期压 (LVEDP)、－dp/dt，减少大鼠血浆ET的水平，改善心肌细胞的结构。陈汉阳［37］在常规西药治疗基础上加用丹红注射液治疗慢性心力衰竭，结果显示，治疗组能明显改善心功能，增加LVEF及6 min步行距离，减少左心房内径(LA)、左心室舒张末内径 (LVEDD)，明显优于对照组 (西药治疗)，说明丹红注射液可改善慢性心力衰竭患者心功能，改善心室重构，提高运动耐量，安全可靠。

7 对免疫功能的影响

心力衰竭时机体免疫调解功能有异常改变。曾晓等［38］研究表明黄芪干预治疗对慢性心力衰竭的细胞免疫异常有明显的疗效，治疗组IL－Ⅱ、E－RFC、T－LTT和抗心肌抗体的改善明显优于对照组。刘志高等［39］研究表明治疗组 (西医常规治疗加用黄芪注射液)治疗充血性心力衰竭，与硝酸甘油做对照，治疗后治疗组的CD4和CD4/CD8上升，可溶性白介素2R受体 (sIL－2R)明显下降，IgG、IgA明显下降，提示黄芪注射液能够改善患者的免疫功能。

8 结语

通过复习近几年中医药治疗慢性心力衰竭的文献，可以得出以下结论:(1)机制包括抑制过度激活的神经内分泌细胞因子，包括交感肾上腺系统、肾素－血管紧张素－醛固酮系统、ANP、BNP、TNF－α等;通过改善心肌细胞凋亡、抗心肌纤维化、抑制MMPs来逆转心室重构;抗氧自由基;保护心肌能量代谢;改善血流动力学;提高免疫力等方面。以上研究成果表明中医药治疗慢性心力衰竭是多环节、多方位、多靶点、多机制的综合作用。(2)组方多应用益气、养阴、温阳、活血、利水、化痰法，涉心、肺、肾、脾，以心、肾为要，以益气、温阳、活血、化痰、利水等治疗原则为主。(3)实验模型有心力衰竭大鼠、心力衰竭兔;药物剂型有口服液、胶囊、注射液、滴鼻剂等。(4)慢性心力衰竭的病理机制极其复杂，其机制研究方面还需进一步加强。

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