阿司匹林应用于肿瘤患者的研究进展

马丽丽，赵丽萍

阿司匹林 (aspirin)，又名乙酰水杨酸，是常见的非甾体类抗炎药 (NSAID)，主要作用为解热、镇痛、抗炎，常用于治疗感冒、头痛、发热和风湿类疾病，还可用于预防心血管疾病［1－3］，其主要作用机制为抑制环氧化酶 (COX)活性，降低前列腺素 (PG)合成等［4］。但由于阿司匹林同时具有抗凝作用，故可导致胃十二指肠溃疡、出血等。刘珣等［5］研究发现，阿司匹林除具有上述经典药理作用之外，还可降低直肠癌、结肠癌等多种癌症的发生率及病死率，在抗肿瘤方面具有重要作用，且其安全性高于其他抗肿瘤药物，在肿瘤患者的治疗中得到越来越广泛的关注。本文就阿司匹林应用于肿瘤患者的研究进展进行综述。

1 作用机制

阿司匹林确切的抗肿瘤机制目前还不十分明确，公认的说法是与其抑制COX活性有关。

1.1 抑制COX活性 COX又称PG合成酶，在体内以两种同工酶形式存在，即环氧化酶1(COX－1)和环氧化酶2(COX－2)。COX－1在静息细胞中少量存在;COX－2是一种诱导酶，可催化花生四烯酸 (AA)生成一系列内源性PG，是合成PG的限速酶。COX在正常情况下不表达，受炎性细胞因子、促肿瘤因子、生长因子等刺激后，其蛋白表达水平急剧增加，产生PG类物质，可促进肿瘤细胞增殖，抑制其凋亡［6］。研究表明，85%～90%的结肠癌患者COX－2表达水平增高;40%～50%的结肠腺瘤患者COX－2表达水平增高［7］，COX－2在癌症的发生过程中起着重要作用。阿司匹林可选择性地抑制COX－2的表达，阻断PG合成，进而影响肿瘤细胞DNA的合成及增殖分化，抑制肿瘤血管的生成及肿瘤细胞侵袭或转移等［8］，对肿瘤的发生发展及患者转归有重要影响。

1.2 抑制Bcl－2基因活性、上调Bax基因表达 Bcl－2基因是目前为止研究最为广泛深入的凋亡基因之一，其为线粒体膜蛋白原癌基因，过度表达时可以延长细胞生长期、抑制细胞凋亡;Bax基因是Bcl－2基因家族成员，二者关系密切。机体内Bcl－2基因和Bax基因按照一定的比例存在并调节细胞凋亡，当Bcl－2基因高表达时，细胞免于凋亡;当Bax基因高表达时，细胞易于在诱导剂的作用下发生凋亡［9］。赵健等［10］研究表明，阿司匹林可以影响宫颈癌Caski细胞的Bcl－2基因家族的调控，上调促进凋亡的Bax基因表达，下调抑制凋亡的 Bcl－2基因表达。

1.3 通过激活死亡受体 (DR)诱导细胞凋亡 DR是细胞膜表面的感受器，能够识别外来配体传送的死亡信号并迅速启动细胞凋亡机制，进而导致细胞死亡［11］。DR属于肿瘤坏死因子 (TNF)受体超家族，人类共有 8个 DR。死亡受体 5(DR5)是TNF相关凋亡诱导配体的主要受体，可选择性杀伤肿瘤细胞或转化细胞，而对机体正常细胞不具有明显毒性［12］。研究表明，DR5在肺癌、黑色素瘤、直肠癌、食管癌等癌组织中高表达，而在正常组织中不多见［13－17］，因此，DR5已成为抗肿瘤治疗的重要靶点。刘小华［18］采用免疫印迹技术发现阿司匹林可引起DR5聚集并激活DR细胞凋亡信号转导途径，诱导食管癌细胞的凋亡。

1.4 抑制细胞核因子κB(NF－κB)NF－κB作为转录因子蛋白家族，可调控参与免疫反应、炎症反应及细胞凋亡的分子。杨晓东等［19］研究指出，NF－κB抗凋亡、促细胞异常增殖和免疫激活等功能是导致正常细胞恶变的潜在危险因素;同时COX－2具有NF－κB结合位点，活化的NF－κB可上调COX－2的表达并间接作用于特定的凋亡相关基因，从而抑制肿瘤细胞凋亡。Ciccoli等［20］研究表明，阿司匹林等非甾体类抗炎药对癌细胞的抑制作用可能与其抑制NF－κB活性有关。

1.5 抑制血小板聚集 郭金英等［21］研究表明，肿瘤患者血液黏度较高。小剂量阿司匹林 (50～150 mg/d)具有抗凝、抗血栓形成的作用，能够使PG合成酶乙酰化而失去活性，使血小板环化酶处于抑制状态，血栓素A2(TXA2)生成减少，从而影响血小板聚集，抑制血栓形成，发挥抗凝作用［22］。阿司匹林能够阻止癌细胞与血小板结合，进而阻断癌细胞扩散，目前在肠癌、乳腺癌的治疗中都起到了一定的效果，服用阿司匹林的癌症患者较不服用者癌细胞扩散率低1/3，而被诊断出癌细胞将大幅扩散的患者在服用阿司匹林后癌细胞扩散率只有预计的1/2［23］。

2 临床应用

2.1 预防肿瘤发生 阿司匹林最早应用于结、直肠癌的预防，曹淑芬［24］的研究支持阿司匹林可以降低结、直肠癌发生率。北小冉［25］研究发现，在癌症发生之前连续使用阿司匹林5年后，患者癌症发生危险性降低;连续使用10年，并且在40岁以后开始预防性用药，可以使药物的防癌作用得到最大限度地发挥。流行病学调查结果显示，经常服用阿司匹林可使直肠癌和腺瘤发生率降低40%～50%，且服用时间越长、剂量越大，结、直肠癌发生率越小［6］。于新蕊等［7］研究表明，阿司匹林对结、直肠癌有明显的预防作用，但对子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌和神经胶质瘤无明显的预防作用，可能可以降低乳腺癌、肺癌、胰腺癌、皮肤癌和前列腺癌等的发生危险。Drake等［26］对780例使用阿司匹林的女性患者进行分析，发现每周服用阿司匹林4次、至少连续服用5年者与未服用者相比，前者卵巢癌发生危险性降低 50%。Tan等［27］在 2004—2010年对904例胰腺癌患者与1 224例健康人进行对照研究，发现每月服用阿司匹林1 d以上者相对于不服用者或服用时间低于1 d者，胰腺癌发生危险性明显降低。

2.2 抗肿瘤作用 阿司匹林不仅可以预防多种癌症，降低癌症发生率，还可抑制多种癌细胞生长，促进癌细胞凋亡，具有抗肿瘤的作用。

2.2.1 消化道肿瘤 刘小华［18］认为，服用阿司匹林的食管癌患者可促进DR5高表达及癌细胞凋亡，抑制肿瘤细胞生长，使细胞周期停滞在G2/M期。刘军权等［28］研究发现，采用临床常规剂量的阿司匹林可增强γδT细胞杀伤消化道肿瘤细胞的作用。γδT细胞是广泛分布于消化系统的免疫细胞，常规剂量阿司匹林可增强免疫细胞的抗肿瘤能力。刘升云［29］研究发现，阿司匹林和选择性COX－2抑制剂NS－398联合应用可抑制胃癌细胞SGC7901增殖，改变细胞周期，抑制细胞产生PG和COX－2，进而抑制肿瘤血管生成，起到抗肿瘤作用。陈小燕等［30］采用蛋白印迹法 (Weatern blotting)检测不同浓度阿司匹林作用下结肠癌细胞中肿瘤干细胞标记物Lgr5的表达情况，结果发现2.5、5.0、10.0 mmol/L浓度的阿司匹林均能抑制Lgr5的表达，可达到预防结肠癌的目的。肿瘤干细胞在肿瘤的发生、生长及转移中起重要的作用，是肿瘤根治的靶点;Lgr5在结肠癌中高表达与结肠癌的发生发展有着密切的关系。

2.2.2 宫颈癌 孙振华［31］在体外实验中发现，阿司匹林能够抑制原癌基因ErbB2的表达，进而抑制其下游细胞生存相关的信号通路，抑制此信号通路在阿司匹林诱导的宫颈癌细胞系HeLa细胞凋亡中起重要作用，阿司匹林可作为治疗宫颈癌的候选药物。杨建林等［32］研究发现，阿司匹林对宫颈癌Caski细胞增殖有明显的抑制作用，在1.0～10.0 mmol/L时呈时间－浓度依赖关系;1.0、2.5、5.0、7.5、10.0 mmol/L浓度的阿司匹林作用于Caski细胞24 h后，可明显改变细胞周期的时相分布，将细胞阻滞于DNA合成期，从而诱导细胞凋亡。

2.2.3 肝癌 董兆如［33］采用流式细胞术检测发现低浓度阿司匹林 (1 mmol/L)和干扰素α(IFN－α)单独作用于肝癌细胞48 h后仅可诱导少量癌细胞凋亡，凋亡率均低于20%;当两者联合应用时凋亡细胞数量明显增加。提示低浓度阿司匹林协同IFN－α诱导肝癌细胞凋亡有较好的效果。Li等［34］研究发现，阿司匹林能够通过抑制Mcl－1的表达来增强细胞凋亡调节蛋白Bcl－2高亲和力靶向抑制剂ABT－263介导的抗肿瘤作用，从而对人肝癌细胞起到诱导凋亡的作用。Mcl－1是髓样细胞白血病基因，其表达水平上调提示肿瘤发生。

2.2.4 乳腺癌 杨勤［35］研究发现，不同浓度阿司匹林 (10、30、60、120 mmol/L)作用于乳腺癌细胞株可使癌体缩小、转移率下降。张岩等［36］研究发现，阿司匹林对乳腺癌细胞MCF－7有较为明显的抑制作用，且其作用效果具有剂量、时间依赖性，即浓度越高、时间越长，抑制作用越明显;经浓度为10 mmol/L的阿司匹林作用72 h后，癌细胞抑制率可达68.88%。

2.2.5 卵巢癌 赵雯红［37］研究发现，阿司匹林25 mg/kg连续给药21 d能够抑制人卵巢癌SKOV3裸鼠皮下移植瘤的生长并诱导其凋亡，具有抗肿瘤作用，其可能机制在于抑制COX－2活性，抑制卵巢皮下移植瘤血管的形成，与化疗药物联合应用可使阿司匹林的抑癌作用增强。在卵巢癌的综合治疗中应用阿司匹林有助于促进癌细胞凋亡、抑制肿瘤血管的生成，提高癌细胞对化疗的敏感性。

2.2.6 胰腺癌 韩际奥等［38］在研究阿司匹林对胰腺癌细胞周期的影响时发现，阿司匹林处理组G0/G1期的细胞比例明显高于空白对照组，表明阿司匹林改变了胰腺癌细胞SW1990的周期分布，使肿瘤细胞停滞在G0/G1期，抑制其生长。同时，阿司匹林处理组的p21Wafl/cipl和p27Kipl/pic2蛋白水平也明显高于空白对照组，p21Wafl/cipl和 p27Kipl/pic2是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，可通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)/细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)的活性而诱导细胞生长周期的停滞。

2.2.7 睾丸生殖细胞瘤 易朵等［39］研究发现，阿司匹林具有抑制人恶性睾丸肿瘤NTera－2细胞增殖的能力，还能够诱导畸胎瘤细胞发生凋亡。

2.3 预防肿瘤患者血栓形成 肿瘤患者存在血液流变学异常和凝血异常，主要表现为血液高凝高黏状态、血流淤滞［40］，易发生深静脉血栓和肺栓塞，是危及患者生命的重要因素。肿瘤患者体内癌细胞释放的肿瘤因子作为促凝因子作用于外源性凝血系统，可导致血液中纤维蛋白、纤维蛋白原和纤维蛋白原降解产物水平升高，表现为血液高凝高黏状态，血小板容易聚集。血液淤滞可降低血液流速，血中携带的转移性癌细胞可能会停留在血管壁或内皮细胞上，逃避免疫系统和化疗药物的攻击，进而穿越血管壁侵入到新的组织中，促进肿瘤细胞扩散和转移［41］。因此，血液高凝高黏状态及血栓形成极大地影响了肿瘤患者的生存质量。王武龙等［42］研究表明，肿瘤患者5个月连续每天口服肠溶阿司匹林75 mg可有效预防血栓形成，延长生存期，且不会增加不良反应发生率。

2.4 提高癌细胞对放、化疗的敏感性不同的鼻咽癌细胞株对放疗敏感性不同，部分鼻咽癌患者对放疗不敏感，其机制可能与肿瘤细胞内某些重要信号转导通路异常有关，其中较为重要的通路为与NF－κB有关的通路，而阿司匹林可抑制NF－κB的表达［20］。检测放疗后癌细胞的凋亡率可间接反映细胞对放疗的敏感性。王小军［43］研究发现，阿司匹林明显增加了放射线诱导的鼻咽癌细胞株SUNE的凋亡，阿司匹林有增强鼻咽癌细胞株放疗敏感性的作用。王艳等［44］研究发现，阿司匹林与抗肿瘤药物顺铂联合应用治疗卵巢癌时，可以降低NF－κB的表达，抑制卵巢癌顺铂耐药细胞株的生长，增加其对顺铂的敏感性;因此，阿司匹林可作为潜在的抗癌增敏药物。

3 不良反应

阿司匹林的主要不良反应为胃肠道反应、过敏反应、Reye综合征等。其中最常见的为胃肠道反应，患者主要表现为胃肠功能紊乱、消化不良、恶心、呕吐，大剂量 (＞3 g/d)长期服用阿司匹林可引起胃炎、胃肠道出血、溃疡加重等［45］。阿司匹林导致胃肠道反应的主要发生机制为阿司匹林抑制COX活性，减少胃肠黏膜中PG的合成，而PG对胃黏膜有一定的保护作用。Mizukami等［46］采用胶囊内镜对连续服用阿司匹林4周的患者进行跟踪检查，发现使用阿司匹林联合安慰剂的患者小肠黏膜损害发生率高于使用阿司匹林联合瑞巴派特 (胃黏膜保护剂)的患者。阿司匹林导致的过敏反应多表现为皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿、哮喘等［47－48］;极少数青少年、儿童病毒感染伴发热者应用阿司匹林后可能出现严重的肝损害和脑水肿等，即Reye综合征。阿司匹林的不良反应多见于长期大剂量应用者，因此，虽然阿司匹林在肿瘤患者的治疗中有重要作用，但阿司匹林的不良反应仍需引起足够重视，患者应在医生指导下根据个人情况酌情选用。

4 小结

目前，阿司匹林用于抗肿瘤治疗的研究多是体外实验和动物实验，在临床治疗中多与其他药物联合应用。阿司匹林来源丰富且价格低廉，临床上治疗其他疾病已有数百年历史，安全性较高，因此，阿司匹林在肿瘤预防和治疗中具有重要的意义。在临床用药时，需根据个体情况调整药物剂量，以免发生不良反应和阿司匹林抵抗。

1 谭杰，李承晏，俞小梅，等.阿司匹林每日服用100mg在缺血性卒中二级预防中的作用［J］.疑难病杂志，2011，10(3):173.

2 冯勇.阿司匹林肠溶片联合辛伐他汀治疗老年短暂性脑缺血发作的疗效观察［J］.实用心脑肺血管病杂志，2012，20(6):1039.

3 邵自强，赵雪梅，焦劲松，等.脑出血后遗症患者应用阿司匹林预防脑缺血事件的初步研究［J］.中国全科医学，2011，14(5):1543.

4 徐美华，张桂英，谢兆霞，等.阿司匹林抗消化道肿瘤作用的研究［J］.国外医学:生理、病理科学与临床分册，2002，22(5):473－474.

5 刘珣，周丽雅.阿司匹林抗消化道肿瘤作用研究进展［J］.中国实用内科杂志，2011，31(8):651－653.

6 李建军.阿司匹林对心血管疾病及肿瘤的预防机制［J］.中国实用内科杂志，2011，31(12):977－979.

7 于新蕊，周立颖.阿司匹林与癌症预防［J］.中国肿瘤，2012，21(7):515－518.

8 刘杰.阿司匹林药理作用的研究新进展［J］.中国中医药现代远程教育，2009，7(1):86－87.

9 Brambilla E，Negoescu A，Gazzeri S，et al.Apoptosis－related factors p53，Bcl－2，and Bax in neuroendocrine lung tumors［J］.Am J Pathol，1996，149(6):1941 －1952.

10 赵健，曹泽毅，廖秦平，等.阿司匹林对宫颈癌细胞系Caski的生长抑制作用［J］.中国妇产科临床杂志，2003，4(1):37－39.

11 Martin S，Phillips DC，Szekely－Szucs K，et al.Cyclooxygenase－2 inhibition sensitizes human colon carcinoma cells to TRAIL－induced apoptosis through clustering of DR5 and concentrating death－inducing signaling complex components into ceramide－enriched caveolae［J］.CancerRes，2005，65(24):11447－11458.

12 LeBlanc HN，Ashkenazi A.Apo2L/TRAIL and its death and decoy receptors［J］.Cell Death Differ，2003，10(1):66 －75.

13 Spierings DC，de Vries EG，Timens W，et al.Expression of TRAIL and TRAIL death receptors in stageⅢnon－small cell lung cancer tumors［J］.Clin Cancer Res，2003，9(9):3397－3405.

14 Zhang XD，Franco A，Myers K，et al.Rela-tion of TNF－related apoptosis－inducing ligand(TRAIL)receptor and FLICE－inhibitory protein expression to TRAIL－induced apoptosis of melanoma［J］.Cancer Res，1999，59(11):2747－2753.

15 Koornstra JJ，Kleibeuker JH，van Geelen CM，et al.Expression of TRAIL(TNF－related apoptosis－inducing ligand)and its receptors in normal colonic mucosa，adenomas， and carcinomas［J］.JPathol，2003，200(3):327－335.

16 Younes M，Georgakis GV，Rahmani M，et al.Functional expression ofTRAIL receptors TRAIL－R1 and TRAIL－R2 in esophageal adenocarcinoma［J］.Eur J Cancer，2006，42(4):542－547.

17 Spierings DC，de Vries EG，Vellenga E，et al.Tissue distribution of the death ligand TRAIL and its receptors［J］.J Histochem Cytochem，2004，52(6):821－831.

18 刘小华.DR5在阿司匹林诱导食管癌细胞凋亡中的作用及机制［D］.开封:河南大学，2010.

19 杨晓东，王杉，于永祥，等.细胞核因子NF－κB在人大肠癌组织中的表达及意义［J］.中华普通外科杂志，2000，15(6):367.

20 Ciccoli R，Sahi S，Singh S，et al.Oxygenation by COX－2(cyclo－oxygenase－2)of 3－HETE(3－hydroxyeicosatetraenoic acid)，a fungal mimetic of arachidonic acid，produces a cascade of novel bioactive 3－hydroxyeicosanoids［J］.Biochem J，2005，390(Pt3):737－747.

21 郭金英，陈彦，文阳安，等.肿瘤患者外周血活化血小板测定及其临床意义［J］.重庆医科大学学报，2008，33(4):510－512.

22 周春玲，刘宇清，陈坚.阿司匹林预防恶性肿瘤患者静脉血栓形成的临床疗效分析［J］.肿瘤药学，2012，2(2):137－139.

23 每日服用阿司匹林可抗癌［J］.创造，2012(4):106.

24 曹淑芬.阿司匹林可降低结肠癌患者死亡率［N］.中国医药报，2009－09－01(B02).

25 北小冉.使用阿司匹林可降低癌症风险［N］.医药经济报，2009－07－16(A08).

26 Drake JG，Becker JL.Aspirin－induced inhibition of ovarian tumor cell growth［J］.Obstet Gynecol，2002，100(4):677 －682.

27 Tan XL，Reid Lombardo KM，Bamlet WR，et al.Aspirin，nonsteroidal anti－inflammatory drugs， acetaminophen， and pancreatic cancer risk:a clinic－based case－control study［J］.Cancer Prev Res(Phila)，2011，4(11):1835－1841.

28 刘军权，陈复兴，朱斌，等.阿司匹林对人γδT细胞杀伤消化系统肿瘤细胞的影响［J］.细胞与分子免疫学杂志，2008，24(10):966－968，971.

29 刘升云.阿司匹林和NS－398对胃癌SGC7901细胞增殖和血管生成相关因素的体内、外实验研究［D］.郑州:郑州大学，2004.

30 陈小燕，廖永美，赵逵.阿司匹林对人结肠癌细胞中肿瘤干细胞标记物Lgr5表达的影响［J］.遵义医学院学报，2012，35(4):287－290.

31 孙振华.阿司匹林抑制ErbB2诱导宫颈癌细胞凋亡［D］.长沙:湖南师范大学，2009.

32 杨建林，韩钰，周永芹，等.阿司匹林诱导人宫颈癌Caski细胞凋亡及其分子机制［J］.山东医药，2010，50(15):7－9.

33 董兆如.小剂量阿司匹林协同干扰素－α诱导肝癌BEL－7402细胞凋亡的实验研究［D］.济南:山东大学，2012.

34 Li G，Zhang S，Fang H，et al.Aspirin overcomes Navitoclax－resistance in hepatocellular carcinoma cells through suppression of Mcl－1［J］.Biochem Biophys Res Commun，2013，434(4):809－814.

35 杨勤.阿司匹林对乳腺癌细胞株的抑制作用［J］.贵阳医学院学报，2001，26(2):120－121.

36 张岩，王杨，闫秀欣.阿司匹林和塞来昔布对乳腺癌细胞 MCF－7增殖的影响［J］.吉林大学学报:医学版，2007，33(5):901－904.

37 赵雯红.阿司匹林对人卵巢癌细胞系SKOV3裸鼠移植瘤的影响及机理研究［D］.石家庄:河北医科大学，2008.

38 韩际奥，陈其奎，黄志清，等.阿司匹林对胰腺癌细胞周期的影响及其机制［J］.中国病理生理杂志，2006，22(2):368－371.

39 易朵，李晓峰，赵晓蒙，等.阿司匹林诱导人恶性睾丸生殖细胞瘤NTera－2细胞凋亡［J］.中国生物化学与分子生物学报，2012，28(7):630－636.

40 李佩章，王英，雷考宁，等.老年恶性肿瘤患者血液流变学指标的检测分析［J］.临床肺科杂志，2009，14(11):1439－1440.

41 王小侠，周剑影，郭晓癸，等.伴有远处转移的恶性肿瘤患者血液流变学研究［J］.中国血液流变学杂志，2002，12(3):238－239.

42 王武龙，武云，孙伟，等.阿司匹林预防恶性肿瘤患者静脉血栓形成疗效观察［J］.中国现代医药杂志，2010，12(9):89.

43 王小军.阿司匹林雷帕霉素对鼻咽癌细胞株SUNE放射后凋亡健进作用及放疗增敏作用的研究［D］.广州:南方医科大学，2009.

44 王艳，侯利民，郑建华，等.阿司匹林联合顺铂与单纯顺铂抗卵巢癌效应的体外对比研究［J］.中华妇产科杂志，2004，39(4):267－268.

45 王国忠，夏立丁，崔伟龙，等.幽门螺杆菌与阿司匹林对溃疡愈合的影响［J］.中国全科医学，2011，14(2):586.

46 Mizukami K，Murakami K，Abe T，et al.Aspirin－induced small bowel injuries and the preventive effect of rebamipide［J］.World J Gastroenterol，2011，17(46):5117 －5122.

47 郭虹.阿司匹林致支气管哮喘发作一例［J］.实用心脑肺血管病杂志，2011，19(6):1002.

48 陈圣林.阿司匹林诱发哮喘临床治疗分析［J］.实用心脑肺血管病杂志，2012，20(3):516.