经皮冠状动脉介入治疗术后冠状动脉无复流研究进展

苏笑赢，黄 定

经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是治疗急性心肌梗死(AMI)最重要的再灌注治疗方法之一，可使梗死相关动脉(IRA)开通，使缺血心肌得到充分再灌注。大量循证医学证据表明，直接介入治疗已经成为心肌血运重建的最重要的方法[1]。但在临床研究中发现，虽然造影显示冠状动脉血管已开通，但仍有部分病例心肌组织无灌注或灌注不良，即为无复流现象。在全部PCI患者中，无复流现象的发生率为0.6%～2.0%，在急诊PCI患者中高达15.0%以上[2]。这部分患者早期梗死后并发症(心律失常、心包积液、心包填塞和早期充血性心力衰竭)、左心室重构、晚期因心力衰竭而再次住院率以及短期和长期死亡率显著高于再灌注良好者[3]。

1 无复流的定义及分类

1.1 无复流的定义 无复流是指冠状动脉闭塞减轻或解除后，缺血心肌组织并没有恢复有效再灌注，微循环血流仍不能完全恢复正常的现象[4]。急诊PCI支架置入即刻，在无影响血流的血栓、栓塞、夹层、痉挛情况下，冠状动脉造影前向血流TIMI血流≤2级为无复流，TIMI血流3级为正常血流。

1.2 无复流的分类 Galiuto[5]把无复流现象分为两类：(1)解剖型：指微循环解剖受到损害，使心肌细胞不可逆性损伤；(2)功能型：指微循环因痉挛和(或)微栓塞导致的可逆性损伤。2008年Jaffe等[6]把无复流分为：(1)再灌注无复流：指无复流发生在急诊PCI术中；(2)介入性无复流：指无复流发生在延迟PCI术中。介入治疗相关的心肌微血管闭塞主要由心外膜血管壁上动脉粥样硬化斑块的成分进入远端微血管造成栓塞所触发，而再灌注损伤相关的心肌微血管闭塞则源于冠状动脉远端微栓塞及心肌缺血再灌注损伤[7]。

2 无复流的发病机制

无复流的可能发病机制：远端栓塞、缺血性损伤、再灌注损伤和冠状动脉微循环损伤的易患性[3]。中医认为微循环障碍是无复流的中心环节。对心肌微循环障碍的中医认识应属中医络脉病变范畴。寒邪侵袭、内伤七情、气血不容等均可伤及心络，当闭塞的心络再通时由于外力作用使得心络受损，络脉细急，脉道输送血液的功能障碍，导致气血运行缓慢甚至中断，发生无复流；或络脉再通后痰疲之邪未及时除尽，沿脉络走势下行，阻滞于下一级络脉，导致气血运行缓慢甚至中断，发生无复流[8]。

3 无复流的危险因素

3.1 PCI前TIMI血流分级 急诊PCI前TIMI血流0～1级是发生无复流的独立危险因素[9]。术前TIMI血流≤1级的患者术后无复流发生率可增加10%。既往的大型队列研究证实了术前TIMI血流>2级的患者手术成功率高，术后心血管不良事件的发生率低[10]。术前IRA的血流灌注良好(TIMI血流≥2级)通常暗示血栓负荷低，血栓易发生自溶、血管痉挛、早恢复及小的梗死面积[11]。

3.2 延迟再灌注时间窗 延迟再灌注(胸痛至球囊扩张时间>6 h)是发生无复流的独立危险因子[9]。已明确长时间的缺血将引起远端毛细血管内皮肿胀、中性粒细胞阻塞以及毛细血管解剖学完整性丧失[12]。

3.3 病变长度 当动脉病变长度>11.67 mm时无复流发生率显著升高[9]。Tanaka等[13]通过血管内超声(IVUS)检测斑块负荷，并识别大脂质核心的斑块及外弹力膜的宽度，该研究发现两者均为无复流的独立预测因子。施佳等[9]研究结果显示，当靶病变长度>11.67 mm时无复流发生率显著升高，是由于病变长度能在一定程度上反映斑块负荷。基础实验发现，当冠状动脉远端的毛细血管被血栓充斥>50%时，可造成不可逆的心肌血流灌注下降[14]。临床试验进一步证实直径小的血栓一般不会造成冠状动脉血流降低，但如果血栓直径超过200 μm则可影响冠状动脉血流，引发梗死。长病变的血管中富含更多的血栓，而这些血栓成分可破坏血管的自身调节，促使缩血管物质被释放。Isaaz等[15]建议在对重度血栓负荷及长病变的患者行急诊PCI时，若球囊预扩张能获得满意的前向血流，则给予糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂并延迟PCI。

3.4 入院时血糖水平 入院即刻血糖水平>9.95 mmol/L能很好地预测无复流的发生[9]。有研究显示应激性血糖升高能促进血小板依赖性血栓形成[16]。

3.5 IRA IRA为粗大的右冠状动脉发生无复流临床预测因素[17]。红色血栓主要形成于血流静止处，白色血栓常见于TIMI血流1～3级的患者[18]。Svilaas等[19]研究发现，白色血栓多见于左冠状动脉(59.8%)，红色血栓多见于右冠状动脉(52%)。术前较差的TIMI血流和三支病变是红色血栓的独立危险因素[20]。提示与右冠状动脉血流缓慢、血栓负荷重有关。

3.6 性别 女性冠状动脉粥样硬化性心脏病患者与男性相比，其发病率、症状、病理生理学及预后明显不同[21]。PCI是目前治疗AMI最有效的治疗措施之一。然而，女性AMI患者行PCI后无复流发生率和病死率高于男性[22]，而且女性是AMI后死亡的独立预测因素[23]。

3.7 年龄 Czitrom等[24]对AMI静脉溶栓或直接PCI后冠状动脉无复流现象进行了临床研究，发现无复流患者的年龄较大，并且缺少梗死前心绞痛。老年患者缺血时间长、血管钙化严重、弥漫性动脉粥样硬化病变及远端微栓塞等更为常见，结果介入治疗后易发生远端栓塞，导致无复流发生[25]。

3.8 血栓负荷 研究结果显示，无复流组较对照组血栓性病变更重，血栓负荷程度重。Kirma等[26]研究382例行直接PCI的心肌梗死患者，无复流发生率是24.3%，无复流组重度血栓负荷比例高，无复流和重度血栓负荷之间有较强相关性。Yip等[27]建议基于以下造影特点评价冠状动脉血栓负荷：(1)造影显示血栓最大长径大于相关血管直径的3倍；(2)截断征，病变突然中断且在闭塞处的近段未见逐渐变细征象；(3)从近段至闭塞处堆积的血栓(长度>5 mm)；(4)近段至闭塞处的漂浮血栓；(5)远段至闭塞处对比剂滞留；(6)IRA管径>4 mm。以上特点在800例行PCI的患者中是无复流的独立预测因素。临床研究证明病变血管高血栓负荷发生率可预测远端栓塞。

3.9 介入手术操作 冠状动脉介入操作诱发的血管痉挛收缩、球囊或支架对血管壁的扩张牵扯、血管再通后灌注压的突然增加以及球囊扩张对血流的阻断均可引起心交感神经反射，兴奋α-受体，导致弥漫性冠状动脉系统收缩；球囊扩张使血栓碎裂，其中富含的血小板脱颗粒释放血栓素A和5-羟色胺等缩血管因子，引起微血管痉挛。这两种机制均可导致无复流现象的发生。此外，Eitel等[28]研究发现，PCI术后TIMI血流≤2级或3级的无复流患者中，血管内皮细胞分泌的具有强烈收缩血管作用的内皮素-1(ET-1)的水平显著升高，采用多因素Logistic回归分析后发现，ET-1的水平可以预测经磁共振成像发现的冠状动脉无复流现象的发生，提示急诊PCI术后血管的收缩与无复流的产生关系密切。

4 无复流的预测因素

4.1 血小板分布宽度(PDW)水平 PDW是直接PCI术中发生无复流的预测因素[29]。血小板在急性冠脉综合征(ACS)，特别是ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的发病过程中发挥着重要作用[30]。在血栓形成的过程中，必须消耗较多的血小板。外周血循环中血小板减少，反馈性引起骨髓巨核细胞增多，产生大体积血小板，为迅速补充外周血循环中血小板数量，大体积血小板释放入血。此时血小板的形态不均一性增加，表现为PDW升高[31]。汪雁博等[29]研究发现STEMI患者入院时PDW水平是直接PCI术中发生无复流的预测因素，并具有较好的敏感性和特异性。

4.2 肌钙蛋白(cTnI)水平 cTnI升高提示心肌缺血严重，通常与缺血时间相关。Giannitsis等[32]发现cTnI阳性者，即使早期行直接PCI，其心外膜血流恢复TIMI血流3级者较阴性者少，即使恢复TIMI血流3级，亦会常出现微循环灌注异常的表现，其影响作用与缺血时间无关，提示cTnI是预测无复流发生的独立因子。

4.3 ET-1水平 ET-1水平是PCI术后发生无复流的独立预测因子[33]。ET-1对冠状动脉系统的小动脉和微动脉具有强烈的缩血管效应，可增强中性粒细胞与血管内皮细胞的黏附，扩大梗死面积，阻塞微循环，并参与心室负性重构。研究证明，ET-1与无复流有关并增加直接PCI术后高危AMI患者远期死亡率[34]。

4.4 白细胞计数 临床研究显示患者的白细胞计数与心脏血管损伤高度相关，可以预测PCI术后无复流发生[35]。在AMI合并无复流现象的动物模型中，心肌组织区出现大量中性粒细胞浸润，激活的中性粒细胞变形能力差，易黏附和聚集堵塞毛细血管腔，导致微血管腔内白细胞栓塞[36]。中性粒细胞可引起血小板聚集，机械性堵塞毛细血管血流。最终，受损内皮细胞、中性粒细胞和血小板释放的缩血管物质导致冠状动脉微血管的持续收缩[37]，导致无复流发生。

4.5 血浆高利钠肽(BNP)水平 Oduncu等[38]发现血浆BNP水平是STEMI患者发生无复流、急性心力衰竭及死亡的独立预测因子。BNP能扩大梗死面积，并与AMI后心脏功能有关，是直接PCI术后无复流的独立预测因子[39]。

5 无复流的预防

5.1 氯吡格雷 氯吡格雷是一种ADP受体阻滞剂，可与血小板膜表面ADP受体结合，使纤维蛋白原无法与GPⅡb/Ⅲa受体结合，从而抑制血小板相互聚集。Mangiacapra等[40]报道对STEMI患者行急诊PCI，600 mg氯吡格雷的负荷量较300 mg氯吡格雷的负荷量能减少无复流的发生并改善患者1年后的临床预后。

5.2 β-受体阻滞剂 Zhao等[41]在AMI再灌注的小猪模型研究中，通过卡维地洛的干预，治疗组可以明显改善心功能，保护血管内皮连接，与治疗前基线水平相比冠状动脉血流从(50.6±3.1)%增至(72.1± 3.8)%(P<0.01)，超声心肌显像显示的无复流面积从(78.5±4.5)% 降至(24.9±4.1)%(P<0.01)，提示β-受体阻滞剂可以减少AMI再灌注后的心肌无复流现象。

5.3 尼可地尔 尼可地尔是一种ATP敏感性钾离子(KATP)通道开放剂，通过抑制细胞内游离钙离子并增加细胞膜上钾离子的通透性，从而扩张冠状动脉。Kawai等[42]发现PCI术前静脉注射6 mg尼可地尔可较好地预防冠状动脉无复流，改善心肌灌注，降低靶血管血运重建率。

5.4 他汀类药物 Nissen[43]提出他汀类药物可能通过减少炎症反应、抑制胶原降解和组织因子的表达来稳定粥样硬化的冠状动脉血管床、改善血管运动张力，从而降低ACS/非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)在PCI过程中无复流的发生率。Lwakura等[44]在293例成功接受直接PCI的AMI患者中，通过冠状动脉内心肌声学造影(MCE)观察IRA血管供应节段心肌显影效果及IRA前向血流水平，评估并分析心肌灌注情况，了解无复流发生率，结果显示入院前已经接受他汀类药物长期治疗者较入院前未接受他汀类药物治疗者无复流的发生率明显降低。Oduncu等[45]在1项包括1 617例于出现症状后12 h内接受直接PCI的急性STEMI患者的回顾性研究中，进一步证实了入院前接受他汀类药物长期治疗可以降低术中无复流的发生率。

5.5 通心络胶囊 通心络胶囊是一种中药复方制剂，Zhang等[46]选择218例AMI患者，随机分为通心络组和对照组。通心络组急诊PCI前服通心络2.08 g，术后服通心络1.04 g(3次/d)，其余治疗措施均一致，结果显示通心络组无复流发生率明显降低。

6 无复流的治疗

6.1 维持稳定的血流动力学 一旦发生无复流，首先考虑维持稳定的血流动力学状态，包括：补液、升压、吸氧、主动脉内球囊反搏，以避免出现顽固的低血压状态。

6.2 维拉帕米 维拉帕米为一种钙离子拮抗剂，可有效降低血管内皮细胞内钙离子负荷，减轻细胞水肿，预防血管局部痉挛和炎症，改善心肌灌注[47]。Umemura等[48]研究显示，冠状动脉内注射维拉帕米可使88%的无复流患者的TIMI血流分级得到提高，77%的患者恢复至TIMI血流3级，且左心室功能得到提高。

6.3 腺苷 腺苷为内源性嘌呤核苷酸，通过激活嘌呤受体松弛平滑肌和调节交感神经传递减少血管张力而产生舒张血管作用[49]。2003年心血管造影与介入学会(SCAI)推荐腺苷为治疗无复流的一线药物之一[50]。

6.4 硝普钠 硝普钠通过释放一氧化氮，激活鸟苷酸环化酶，提高血管平滑肌细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)水平而起作用，治疗PCI后无复流疗效可靠[51]。2003年SCAI推荐硝普钠为治疗无复流的一线药物之一，剂量为50～200 μg，弹丸式注射，最大剂量为1 000 μg[50]。在Hillegass等[52]研究中冠状动脉内注射硝普钠(200 μg)可使75%的无复流患者的再灌注血流得到提高。硝普钠对于无复流的治疗作用是被广泛认可的。

6.5 尼卡地平 尼卡地平是双氢吡啶类钙离子拮抗剂，通过抑制钙离子内流，抑制环磷酸腺苷(cAMP)磷酸二酯酶使细胞cAMP水平升高，产生明显的血管扩张作用，特别是选择性作用于脑血管和冠状动脉。Huang等[53]证明冠状动脉内注射尼卡地平可逆转PCI术后无复流现象，98.6%的患者冠状动脉血流恢复TIMI血流3级。

6.6 血小板GPⅡb/Ⅲa受体阻断药 血小板GPⅡb/Ⅲa受体阻断药通过作用于血小板聚集的最后途径，抑制血小板聚集和血栓的形成，在血小板的黏附聚集中起决定作用，可有效阻断纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体的结合及血小板与受损内皮细胞的黏附，从而达到最大程度的抗血小板作用。大量证据表明，微血栓形成是损伤微循环的基础，抗血小板聚集治疗可改善心肌组织灌注，血小板GPⅡb/Ⅲa 受体阻断药可通过抑制血小板激活，减少血管活性物质释放。

6.7 直接PCI 方毅民等[54]报道对于AMI病变血管，直接PCI可减少无复流发生；可避免经球囊扩张后加重对病变部位的损伤，增加了血栓和斑块脱落的机会，引起远端血管栓塞，从而造成无复流。Silva-Orrego等[55]研究发现直接置入支架处理IRA后无复流的发生率明显低于预扩张后置入支架组。

6.8 血栓抽吸装置 血栓抽吸装置主要是在血栓近端进行抽吸，改善冠状动脉血流，降低远端栓塞。Burzotta等[56]研究表明，运用手工血栓吸除导管，可最大程度地消除血栓，改善心肌再灌注，有效减少无复流现象。

6.9 血管远端保护装置 血管远端保护装置是在PCI操作过程中，在靶病变远端放置一个额外的机械性保护装置，以防止介入时栓子栓塞下游血管，为防治远端血栓栓塞提供了有效保护[57]。该方法可以减少血栓及其碎片被冲刷到冠状动脉病变远端微血管床的机会。对确实存在血栓证据的患者，采用血管远端保护装置可以减少血栓及其碎片抵达远端的微血管。Mizote等[58]研究发现，斑块破裂后能检测到更多的斑块碎屑性栓塞，采用远端保护装置可有效防治这种栓塞并减少无复流。

6.10 主动脉内球囊反搏 在动物实验中发现，应用主动脉内球囊反搏可以增加舒张期冠状动脉血流，改善心肌组织灌注水平，并减少微血管阻塞导致的无复流范围。

7 总结

随着心血管介入治疗的迅速发展，人们已经认识到了无复流的危害和重要性。Ndrepepa等[59]对急性STEMI行PCI患者随访的结果表明，无复流者现象是5年病死率强有力的预测因子。无复流预后较差、并发症多，故应早期识别、预防、治疗PCI过程中无复流现象，减少无复流的发生，改善患者预后，提高诊疗水平。

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