关注肺肿瘤血栓性微血管病

李 羲 张劭夫 钱桂生

2250031 济南，济南军区总医院呼吸内科

3400037 重庆，第三军医大学新桥医院呼吸内科研究所

李 羲，张劭夫，钱桂生.关注肺肿瘤血栓性微血管病［J/CD］.中华肺部疾病杂志:电子版，2013，6(6):491-493.

最近，Uruga等［1］报告了30例经尸检证实的肺肿瘤血栓性微血管病患者(pulmonary tumor thrombotic microangiopathy，PTTM)，较之以往零星的报道，该文更系统地对PTTM进行了描述。PTTM是肿瘤患者一种严重而少见的并发症，目前尚未引起国内临床医生关注［2］。研究报道，因肿瘤死亡患者的PTTM 的发生率为1.4%［1］，其病理特征是弥漫性血栓性微血管栓塞及肺血管床内膜纤维细胞增殖［3］。原发肿瘤可来自胃、肝、鼻窦、乳腺、胰腺、胆总管、甲状旁腺、肺、卵巢等器官［1，4-6］。PTTM 临床症状与肺栓塞、肺动脉高压或肺炎相似，主要临床表现是呼吸困难、低氧血症，而肺部影像检查可无异常发现。现有文献报道，PTTM患者出现症状后生存时间极短，目前尚无早期诊断方法，常在患者死后尸检确诊。因此，有必要加强对此病症的认识，提高早期识别能力，探索更有效的治疗方法，从而改善PTTM患者预后。

一、诊断方面

目前，对PTTM的早期临床表现尚缺乏全面了解。其早期诊断率极低，这是因为到目前为止有关PTTM文献报道，大多为患者死后尸检确诊，而无精确的临床确诊手段。Chinen等［7］报道胃癌所致的PTTM患者6例，所有患者死前均未明确PTTM诊断。该研究显示，胃癌患者的 PTTM发生率占16.7%，半数出现肺动脉高压。最近日本学者报道经尸检证实的30例PTTM患者中，死前确诊的仅6例，其中1例通过支气管镜针吸活检确诊。PTTM早期诊断困难，究其原因，主要有几个方面:①PTTM患者就诊时症状缺乏特异性。主要表现为呼吸困难，呈进行性加重，咳嗽、咯血。这些表现与肺栓塞、肺动脉高压等疾病相似，不易考虑到此病，而实际上PTTM与肺栓塞在病理和临床上有所不同;②病因隐匿，尽管肺肿瘤微栓塞症是肿瘤患者呼吸衰竭已知的病因，但常常难以识别。这是因为PTTM既可出现在原发肿瘤明确的患者，也可出现在原发肿瘤尚不明确的患者［8］。Chatkin等［9］报告了1 例42 岁的女性患者，呼吸困难进展迅速，胸部X线、CT肺血管成像表现正常。胸腔镜活检肺微血管病理检查为转移性肺腺癌，肺血管可见小动脉内许多微栓塞。病理表现与3年前切除的乳腺癌一致［10］。尽管在ICU经过积极治疗，患者仍于入院后72 h死亡。当对不能解释的呼吸困难患者进行鉴别诊断时，应该考虑到恶性疾病，但更为困难的是，PTTM可出现于原发肿瘤不明确者。Kuraki等［8］报道1名42岁的男性患者，因呼吸困难入院，实验室检查发现高凝状态及癌胚抗原(carcino embryonie antigen，CEA)升高。尽管经过积极的治疗，患者在入院20 h后死于低氧血症。尸检发现胃窦部肿瘤并淋巴结、肝、骨髓转移，肺血管床被肿瘤细胞形成的微栓塞阻塞，但肺实质内未发现肿瘤转移病灶［5］。Seppala 等［2］报道了一名82岁的女性患者，影像学表现为非特异性肺炎，支气管黏膜活检报告为肿瘤，尸检证实为PTTM，原发肿瘤未能明确。

PTTM的另一表现是不能解释的肺心病。临床上可表现为急性与亚急性肺心病［10-11］。Iwakami等［11］报道1例53岁的女性患者，因呼吸困难及营养不良入院，影像学及电生理检查表现为肺心病，但临床不能解释，虽入院后经过救治及寻找病因，仍未能明确肺心病病因。患者于入院后第3天突然死亡。尸检发现肺小动脉胃癌细胞栓塞。这种以肺心病为首发表现的肺微血管栓塞临床非常罕见。因此，当遇到亚急性进展的呼吸衰竭及不能解释的肺心病时，应考虑到隐匿的恶性疾病之可能。

Uruga等［1］对1983年至2008年通过尸检诊断的PTTM 30例回顾性总结表明，其发生率占同期尸检患者的1.4%。其中原发肿瘤为胃癌者占60%，就组织类型而言，腺癌为93.3%，主要症状为呼吸困难，以患者需要吸氧为界开始统计，中位患者生存期极短，只有9 d。胸部CT表现有渗出、磨玻璃征(ground glass opacity，GGO)、小结节、树芽征。在进行过灌注扫描的7例中有6例见多发性充盈缺损。瘤栓肺血管内皮细胞生长因子免疫组化检查阳性率96.6%。组织因子免疫组化检查阳性率100%。作者认为当患者出现呼吸困难和高凝状态，但无肺动脉栓塞时，应考虑PTTM。并认为PTTM预后差，平均生存时间短。早期诊断可延长生存期。

作者不久前遇到1例患者，临床表现与PTTM相似。患者女性，38岁，既往身体健康。因咳嗽、咳痰50 d，加重伴气促5 d入院。呼吸频率明显增快，D-二聚体明显增高，肺血管显像未见异常，心脏超声检查提示右心增大及肺动脉高压，血气分析显示低氧血症，呼吸衰竭进行性加重，经吸氧、机械通气等积极治疗无效，入院第3天死亡。此患者符合PTTM诊断。

辅助检查方面，D-二聚体升高，纤维蛋白降解产物(fibrin degradation products，FDP)升高，心电图检查右房负荷过重，或右心室肥厚;超声心动图检查显示肺动脉高压，影像检查无特异性改变，X线检查可无异常表现。胸部CT检查为非肺特异性表现，可表现为渗出性病灶、GGO、小结节影、树芽征等，也可无异常表现。肺灌注扫描可发现双肺多发性小缺损，18F FDG-PET检查可发现肿瘤细胞栓塞部位高摄取［12］，对诊断有帮助。

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)与组织因子在PTTM发生发展中起重要作用。除Ⅶ因子外，组织因子在血栓形成、肿瘤转移、肿瘤生长及肿瘤血管生成中起重要作用。VEGF与组织因子表达在许多PTTM患者中的作用得到肯定。此外，有报道血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)和骨架蛋白是PTTM发生中起作用的分子。但 Uruga等［1］的研究显示，VEGF与组织因子高表达的阳性率高，而PDGF表达阳性率低。因此，值得进一步研究加以证实。

PTTM症状与胸部影像检查均无特异性，CT下肺动脉造影(computedtomographypulmonary angiography，CTPA)检查可无异常发现，因此临床医生提高对PTTM的警觉，是早期诊断的前提。在当前对PTTM缺乏特异性诊断方法的情况下，当已确诊的肿瘤患者胸部强化CT检查未发现主要肺动脉栓塞的影像而表现为急性进行性呼吸功能不全和高凝状态时，应考虑PTTM。对原发肿瘤不明确者，要积极寻找病因，重点检查器官包括胃、肝、鼻窦、乳腺、胰腺、胆总管、甲状旁腺等。根据器官不同给予适当的实验室检查与器械检查，尽早明确原发肿瘤部位与组织类型。

鉴于目前有关报道均来自尸检资料的回顾性报告，因此有必要进行一些前瞻性研究，尤其是多中心合作的前瞻性研究，探讨PTTM早期诊断的一些预警指标和切实可行的实验室或其他辅助检查手段，是PTTM早期诊断的关键所在。

二、治疗方面

由于目前文献报道的PTTM多数是通过尸检确诊，确诊后患者生存期极短，缺少有效的治疗方法［13］。在此期间，均是针对呼吸衰竭给予对症治疗，包括氧疗、机械通气等。因此在治疗方面，也应进行前瞻性研究，以获取询证医学资料，提高PTTM的治疗效果，延长患者生存期。在获得充分的询证医学资料前，在PTTM诊断明确后，可参考肺栓塞治疗，如给予抗凝治疗，并根据患者的全身状态，决定是否给予抗肿瘤的综合治疗。

总之，PTTM与肺肿瘤微血管栓塞有关，目前有限的资料来自回顾性调查，患者出现明显症状后，生存时间短，预后极差，病理诊断极其困难。因此临床上，当肿瘤患者具有高凝状态及进行性呼吸困难，CT增强扫描缺乏肺动脉栓塞证据时，尤其是对腺癌患者一定要考虑到PTTM的可能性。特别是肺癌伴有罕见临床表现的患者［14］。对于不明原因的进行性呼吸困难患者，同时存在高凝状态，而未发现肿瘤的患者，亦不能忽视PTTM，也可进行预见性抗凝治疗［15］。此时，要积极地查找原发肿瘤。需要多学科协作，尤其是临床医师与影像医师、病理医师协作，以期达到对PTTM早期诊断、早期治疗，改善患者预后的目的。

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2 Seppala N，Cala A，Klebe S.Unusual presentation of pulmonary tumor thrombotic microangiopathy with no detectable primary tumor［J］.J Postgraduate Med，2009，55(1):38-40.

3 Hara A，Ichinoe M，Ogawa T，et al.A microscopic adenocarcinoma of the stomach with pulmonary tumor thrombotic microangiopathy in a 17-year-old male［J］.Patho Res Pract，2005，201(6):457-461.

4 Tanaka K，Nakasya A，Miyazaki M，et al.A case of hepatocellular carcinoma with respiratory failure caused by widespread tumor microemboli［J］.Fukuoka Lgaku Zasshi，2011，102(10):298-302.

5 Gru AA，Pai RK，Roma AA.Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy in patients with low-grade ovarian serous neoplasm:a clinicopathologicreview of 2 cases ofapreviouslyunknown association［J］.Int J Gynecol Pathol，2012，31(5):438-442.

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7 Chinen K，Tokuda Y，Fujiwara M，et al.Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy in patients with gastric carcinoma:an analysis of 6 autopsy cases and review of the literature［J］.Pathol Res Pract，2010，206(10):682-689.

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9 Chatkin JM，Fritscher LG，Fiterman J，et al.Microscopic pulmonary neoplastic emboli:report of a case with respiratory failure but normal imaging［J］.Prim care respir J，2007，16(2):115-117.

10 Uga S，Ikeda S，Matsukage S，et al.An autopsy case of acute cor pulmonale and paradoxical systemic embolism due to tumour cell microemboli in a patient with breast cancer［J］.BMJ Case Rep，2012，doi:10.1136/bar-2012-00682.

11 Iwakami S，Sato T，Takagi H，et al.An autopsy case of subacute cor pulmonale due to pulmonary tumor cell emboli in a patient with gastric cancer［J］.Int Med，2009，48(12):1057-1060.

12 Tashima Y，Abe K，Matsuo Y，et al.Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy:FDG-PET/CT findings［J］. Clinical Nuclear Med，2009，34(3):175-177.

13 Okubo Y，Wakayama M，Kitahara K，et al.Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy induced by gastric carcinoma:morphometric and immunohistochemical analysis of six autopsy cases［J］.Diagn Pathol，2011，6:27.doi:lo.1186/1746-1596-6-27

14 李 羲，钱桂生.肺癌临床的罕见表现［J/CD］.中华肺部疾病杂志:电子版，2013，6(1):4-7.

15 李圣青.肿瘤相关性静脉血栓栓塞症的预防［J/CD］.中华肺部疾病杂志:电子版，2013，6(5):400-404.