如何让支气管哮喘走出慢性阻塞性肺疾病的误区

马凤娈 李明娴 于 敏

马凤娈，李明娴，于 敏.如何让支气管哮喘走出慢性阻塞性肺疾病的误区［J/CD］.中华肺部疾病杂志:电子版，2013，6(6):560-564.

流行病学调查研究表明，近十年慢性呼吸系统疾病的发病率呈上升趋势，增加了管理这类疾病的复杂性。而患者不同气道疾病的混合存在，可能导致医务人员对其中一种或几种疾病的忽视或误诊，除治疗延误外，还导致病情加重，医疗资源被浪费［1］。支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸系统常见病和多发病，随着人类生活方式及生活环境的变化，已在世界各个国家广泛流行［2-4］。

据全球哮喘防治创议(global initiative for asthma，GINA)和WHO的统计报道，全球哮喘的发病率5% ～6%［5］，COPD的发病率为11.4% ～26.1%［6-9］。中国 COPD 患者大约为2 500万例，40岁以上的人群中发病率为8.2%［10-11］。Tsang等［12］报道在香港每10万人中COPD的发病率为16.4%以及每10万人中有1人死于COPD。北京、辽宁、湖北农村地区的15岁及以上的人群调查中COPD发病率平均为3%，上海城区60岁以上人群COPD发病率为11.9%，而广州市区为7.49%。中国COPD整体发病率略高于国外，欧洲40～69岁人群COPD的发病率为9.1%，英国、法国、波兰约10%的成年人患有COPD。在亚洲地区，日本2001年40岁以上人群中COPD发病率为6.7%。菲律宾为6.3%，新加坡为3.5%［13-14］。

我国支气管哮喘的发病率为1% ～4%。据保守估计，我国支气管哮喘患者在1000万以上［15］。海南支气管哮喘的发病率为3.38%，广州省南海市老年人支气管哮喘的发病率为3.95%，上海宝山区支气管哮喘的总患病率为1.92%(儿童患病率为3.89%，成人患病率为 1.81%)［16-18］。而国外支气管哮喘的发病率却高于国内。欧洲国家的哮喘发病率普遍在6%以上，美国的发病率约为5.3%，加拿大城市的发病率约为6.9%［19］;农村的发病率为5.1%，英国约有9%的人患者支气管哮喘，巴西圣保罗州的患病率为10%［5］。

另外，从上述统计数据可以看出，即使在气候比较温暖的南方，COPD的发病率仍较高。同时，由于工业化程度及花粉的致敏因素几乎常年存在，支气管哮喘发病率也较高［16］。

高寒地区冷空气的刺激极易诱发支气管哮喘发作，同时气候的剧烈变化，使上呼吸道感染发病率上升，诱发或加重COPD。此时支气管哮喘和COPD都将不同程度的表现为对烟草、油烟刺激性气体、尘螨等的敏感度增加，表现咳嗽或呼吸困难，从症状和体征上，很难区分患者是支气管哮喘还是COPD急性发作期，亦或二者同时存在。在我国东北地区医疗机构中，一年四季、尤其是在季节变换时，呼吸科常常人满为患，增加了管理患者的难度［20］。

临床工作中经常遇到以咳嗽、呼吸困难为主诉的患者，如果无发热、黄痰、及明显的胸部X线表现，可能被误诊为支气管哮喘或COPD，或二者同时存在却被漏诊其一。因而，区分支气管哮喘和COPD具有重要临床意义。

一、社会人口老龄化现象加剧了支气管哮喘与COPD的鉴别难度

随着社会进步，经济水平及医疗水平的提高，中国乃至世界人口结构逐渐发生微妙的变化——人口老龄化现象。支气管哮喘和COPD的老年患者多以咳嗽、咳痰、胸闷、气短或者喘息为主要临床特征，有些病例甚至两者并存，社会人口老龄化加剧了支气管哮喘和COPD鉴别难度。

1.随着年龄的增长，身体器官解剖学变化及生理性退化，引起功能生理性下降，机体对疾病的抵抗力明显下降，成为许多疾病的易发因素，容易发生COPD急性加重［21］。

2.先天或遗传因素的基础上，外界环境的刺激(烟雾、粉尘、化学制剂)、反复的呼吸道感染，气道黏膜损伤，气道组织重构，清除能力下降，对疾病的抗击能力下降，使在原有过敏性支气管哮喘基础上的COPD急性加重，症状上更加难以鉴别。

3.老年人多合并有多种疾病，如高血压、糖尿病、冠心病、脑血管疾病等，机体免疫力整体较低，一般状态差，对疾病治疗的依从性差，这些疾病的存在加重或干扰了呼吸系统疾病的诊断和治疗。

支气管哮喘和COPD二者为不同的疾病，因此准确的鉴别方法或兼顾治疗是解决问题的当务之急［22-24］。

二、支气管哮喘和COPD发病机制及临床表现的异同

1.COPD与支气管哮喘发病机制的区别:支气管哮喘受环境因素及遗传因素双重影响，其发病机制为免疫-炎症反应、神经机制、和气道高反应性及其相互作用，具有间歇性和可逆性。而COPD的发病机制则认为与病原微生物感染、肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的炎症反应有关，通过氧化应激作用对气道和肺组织产生破坏作用，为渐进性和不完全可逆性疾病［25-29］。

支气管哮喘发病急，喘息症状较COPD重，但只要快速脱离导致气道痉挛的过敏源，并及时应用支气管舒张剂及吸入糖皮质激素，症状可以迅速、完全缓解。相对而言，COPD发作缓慢，感染多为诱发因素，且为气道不可逆性呼吸气流受限，应用支气管扩张剂仅仅是缓解症状，并不能完全缓解。

2.COPD与支气管哮喘主要病变部位、气道重构、以及参与重构过程的相关细胞、细胞因子的临床区别

(1)病变部位:慢性气道炎症刺激气道平滑肌增生，气道发生重构。COPD病变主要累及小气道，通常是直径小于2 mm的细支气管，也可进一步发展至肺实质和大气道。支气管哮喘则以大气道病变为主，近年来发现小气道与肺泡组织也有轻重不等的炎症表现［30］。所以在疾病晚期，或急性加重期二者不易鉴别，但高分辨CT可以辅助鉴别。

(2)气道上皮细胞:在COPD情况下，气道上皮细胞较为完整，以鳞状化生多见，脱落则少，并伴有增生。相比之下，支气管哮喘气道上皮极易脱落，即使在疾病早期也有显著变化。

(3)肺实质:肺气肿是COPD的特征性病理改变，为终末细支气管远端气道永久性破坏性扩大，无明显间质纤维化，可有显著的肺泡损毁，融合，肺大疱形成。上述表现在支气管哮喘却不明显。

(4)炎症细胞及炎症因子:支气管哮喘主要以嗜酸性粒细胞及CD4+淋巴细胞升高，COPD却表现为中性粒细胞及CD8+淋巴细胞升高。糖皮质激素能明显地抑制支气管哮喘的嗜酸性炎症，表现为呼吸道和痰中嗜酸性细胞消失以及气道高反应的降低。而对于以中性粒细胞为主的COPD炎症介质却没有明显抑制作用。减少COPD急性加重期，以抗感染为主，合理使用抗菌药物能够迅速改善患者症状，减少住院，缩短住院时间，延缓疾病进展［28-29］。因此对COPD患者不推荐长期吸入激素治疗。

三、辅助检查在支气管哮喘和COPD鉴别中的应用

1.肺功能测定:肺功能测定仍然为临床中主要鉴别辅助措施［31］。支气管哮喘发作时气道痉挛，管腔狭窄，加上气道黏膜分泌物增加，引起通气功能障碍，而弥散功能无明显改变，如支气管激发试验或运动试验阳性、支气管舒张试验阳性、昼夜PEF≥20%可以诊断为哮喘。

COPD由于慢性炎症、分泌物的存留造成管腔狭窄或阻塞，加上肺气肿、肺组织弹性回缩力下降等引起的气道萎陷等原因导致肺通气功能障碍。COPD患者由于细支气管炎及周围炎症累及肺小动脉，引起血管壁炎症，管腔狭窄与闭塞，使血流量减小，造成通气与血流比例的增加;另一方面由于细支气管的阻塞和陷闭又使肺泡通气量减少，造成通气与血流比例降低，两种情况均可造成通气/血流比例失调，同时由于肺气肿造成肺泡壁的破坏，导致毛细胞血管床的减少，弥散面积减少，所以COPD患者常有弥散功能障碍。吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC＜70%及FEV1＜80%预计值或少数患者无咳嗽、咳痰症状，肺功能FEV1/FVC＜70%而FEV1≥80%预计值，排除其他疾病后也可以诊断为COPD。

但是，由于肺功能除了受气道平滑肌张力和收缩力主要影响因素外，还受环境生理病理等多种因素的影响，如烟雾粉尘等环境因素、性别、年龄、体重指数(body mass index，BMI)、腰围等生理因素及血压、血糖、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、纤维蛋白原、血浆黏附分子等病理因素，甚至受到患者配合力的影响。基于这些因素，该项检查仅作为哮喘和COPD的初步筛查辅助检查。

2.一氧化氮测定:一氧化氮(nitric oxide，NO)是体内的一种信号分子，能够穿透细胞膜并调节其功能，介导很多生理和病理过程(如炎症)。同时也可以作为机体内重要的内源性调控分子，在不同的生物反应中起信使作用。NO在支气管哮喘患者气道炎症刺激下，主要由巨噬细胞和上皮细胞分泌产生。大部分支气管哮喘(嗜酸粒细胞性)对激素治疗较敏感，治疗后呼出气NO(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)可迅速下降。多项研究表明当使用激素治疗72 h后行FeNO水平检测较前显著的降低。但对中性粒细胞性支气管哮喘，激素治疗反应较差。最近的一项研究结果显示，对经传统治疗效果不明显的支气管哮喘患者通过FeNO测定，发现增加激素剂量治疗可获得满意效果［32-34］。Dupont等［35］对不能确诊的支气管哮喘患者进行FeNO检测，结果表明NO检测对支气管哮喘诊断的准确度＞90%。对于COPD的急性加重期有研究表明，NO也会轻度升高，主要机制可能是急性加重期肺内巨噬细胞、中性粒细胞通过诱导催化L-精氨酸产生NO或气道产生了嗜酸性粒细胞。但这种升高仅在急性加重期可有轻度上升，因此在诊断COPD的辅助检查中意义较小。

该项检测具有无创伤、操作简便、可重复性好、对成人及儿童均适用等优点，因此在临床中被作为重要的支气管哮喘诊断的辅助检查。美国胸科学会、欧洲呼吸学会已于2005年将NO测定推荐为哮喘气道炎症监测指标［36］。

3.脉冲振荡法:脉冲振荡法(im-pulseoscillometry，IOS)是在强迫震荡技术基础上对震荡下的静息呼吸进行频谱分析，以此来测定呼吸阻抗的一项较新的肺功能测定方法。可用于气道阻塞性病变的辅助诊断，有研究显示其判断支气管激发试验的敏感性和特异性较常规肺功能更好［37-39］。该操作简单、用时短、准确性高、重复性好，从而在支气管哮喘、COPD等气道疾病的鉴别诊断中应用价值较高。

4.高分辨率断层扫描CT:通过高分辨率断层扫描CT(high resolution CT，HRCT)，可以更清楚地了解小气道的弥漫性改变，尤其对于过敏性哮喘的协助诊断具有重要参考价值［40-41］。

四、误诊的原因以及后果

1.导致误诊的原因

(1)症状相似:COPD主要表现为咳嗽、咳痰、喘息;支气管哮喘主要为反复发作性喘息，但有些非典型病原菌导致的支气管哮喘可以表现为长时间发热、咳嗽、咳痰、喘息症状，此时两种疾病难于区分［42］。

(2)体征相似:支气管哮喘急性发作期可闻及双肺散在或弥漫性哮鸣音，以呼气相为主。COPD急性加重期双肺可闻及哮鸣音及散在湿罗音。但喘息型COPD和由感染诱发的支气管哮喘使鉴别难度加大。

(3)影像学:COPD早期影像学无明显改变，随着疾病的进展逐渐表现为慢性支气管炎与肺气肿，病变可由小气道累及到肺实质和大气道改变。此时与以大气道改变为主的支气管哮喘急性发作期难以鉴别。

(4)肺功能:支气管哮喘和COPD均存在不同程度的阻塞性通气功能障碍，支气管哮喘为可逆性气道阻塞性疾病，COPD为不完全可逆性肺通气功能障碍，但在两种疾病的急性发作期单纯依靠肺功能很难做出鉴别。

支气管哮喘和COPD都是由炎症引起的以气流受限为特征的疾病。由于其广泛性及常见的病理生理途径，在症状、体征、影像学及肺功能的相似，除此之外，有时两种疾病合并存在，鉴别难度加大，更容易出现误诊［43-50］。

2.支气管哮喘被误诊或漏诊后果:临床工作中将喘息为主要表现的支气管哮喘误诊为COPD，尤其在老年人群中更为常见。当支气管哮喘被误诊为COPD时，由于得不到恰当的治疗，致使哮喘反复发作，支气管呈现慢性炎症性改变，支气管平滑肌增生，管壁增厚，支气管腔内形成黏液栓，通气功能明显降低。病程愈长，气道阻塞的可逆性愈小，气道重塑愈明显。以呼气期为主的通气功能障碍，最终导致肺泡内气体潴留，逐渐发展为阻塞性肺气肿。

支气管哮喘和COPD经常同时存在，尤其是我国东北地区。当寒冷季节来袭时，除了上呼吸道感染诱发的COPD急性加重导致喘息外，有些对冷空气敏感的支气管哮喘患者也出现咳喘加重。当哮喘被误诊为COPD时，不仅会延误治疗的最佳时机，更重要的是会导致气道发生不可逆性重构改变，容易反复感染，接踵而来的是患者不仅需要长期维持治疗，且需要高额的医疗费用来缓解并维持症状［51-53］，这样给患者带来沉重的经济负担［2，50，54］和抗生素的滥用，造成社会以及医疗卫生系统资源的损失与浪费［1，4，42-50，55-58］。

五、支气管哮喘和COPD的治疗区别

1.支气管哮喘的治疗:支气管哮喘治疗目的以控制症状、维持肺功能尽量接近正常、维持正常活动、预防急性加重为主。首先，明确导致支气管哮喘发作的因素，去除环境因素，并做好健康教育宣传。其次，制定合理个性化方案:①稳定期:长期规律吸入糖皮质激素(inhaled corticosteroid，ICS)是目前治疗哮喘最有效安全的药物，其作用包括维护上皮完整性，抑制杯状细胞增生，减少黏液分泌;改善血管通透性，减少炎症渗出;抑制成熟的嗜酸粒细胞释放入血，减缓其气道内聚集，减轻其在气道黏膜的局部作用。除此之外，还可以应用茶碱缓释片、白三烯调节剂以及长效β2激动剂(longacting β2-agonist，LABA)等控制并维持临床症状。②急性发作期:在稳定期控制的基础上，可以静脉给予糖皮质激素及应用短效的β2激动剂、抗胆碱药等迅速缓解症状。

2.COPD的治疗:由于COPD的不可逆性，因此治疗以延缓疾病进展为目的。

COPD稳定期:主要是在控制吸烟及脱离粉尘环境的基础上应用支气管舒张药物，如抗胆碱药、β2激动剂、茶碱类，虽然不能完全解除气道阻塞和气流受限，但是可以减轻患者气短症状。推荐给予长期家庭氧疗，以改善血流动力学和精神状态、增强运动耐力，提高生活质量。

COPD急性加重期:感染是诱发COPD加重最常见的因素，因此在急性加重期以控制感染为主，合理选择抗生素的基础上，并给予控制性氧疗(避免二氧化碳潴留导致肺性脑病及酸中毒)、应用支气管舒张药物，甚至可以短疗程联合应用糖皮质激素(FEV1＜50%预计值或反复急性加重的COPD患者，才推荐规则吸入糖皮质激素)控制炎症，减轻气道痉挛［59-60］。

二者有相同之处:①都需要使用支气管扩张剂以改善通气功能，如，茶碱类药物以其抗炎和免疫调节双重作用，β2激动剂可以松弛平滑肌，减轻气道阻塞，对哮喘和COPD均有疗效。但支气管舒张剂能使支气管哮喘患者FEV1升高比COPD显著，并且多为FEV1升高或与FVC同时升高。而COPD常为FVC单独升高;②目前哮喘指南和COPD的多项研究均推荐联合ICS和LABA治疗两种疾病。国内常用的ICS/LABA联合药物主要有布地奈德/福莫特罗(商品名:信必可)和沙美特罗/氟替卡松(商品名:舒利迭)，已被广泛应用于临床中，但其对哮喘的效果明显优于COPD［61-62］。

综上所述，伴随着工业化和城市化的进步，支气管哮喘和COPD的发病呈逐年增加趋势。及时、准确的诊断，正确教育及积极环境治理，合理制定个性化治疗方案，减少患者的痛苦，减少药物剂量，降低药物副作用，减轻患者经济负担，控制并降低疾病的发病率，是我们需要特别关注的问题，也是我们临床工作者所面临的挑战［63-64］。

1 Menezes AM，Jardim JR，Pérez-Padilla R，et al.Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease and associated factors:the PLATINO Study in São Paulo，Brazil［J］.Cad Saude Publica，2005，21(5):1565-1573.

2 Vijayan VK.Chronic obstructive pulmonary disease［J］.Indian J Med Res，2013，137(2):251-269.

3 Decramer M，Selroos O.Asthma and COPD:differences and similarities.With special reference to the usefulness of budesonide/formoterol in a single inhaler(Symbicort)in both diseases［J］.Int J Clin Pract，2005，59(4):385-398.

4 Cardoso J，Ferreira JR，Almeida J，et al.Chronic Obstructive Pulmonary Disease in Portugal:Pneumobil(1995)and 2002 prevalence studies revisited［J］.Rev Port Pneumol，2013，19(3):88-95.

5 Bateman ED，Hurd SS，Barnes PJ，et al.Global strategy for asthma management and prevention:GINA executive summary［J］.Eur Respir J，2008，31(1):143-178.

6 Buist AS，McBurnie MA，Vollmer WM，et al.International variation in the prevalence of COPD(the BOLD Study):a population-based prevalence study［J］.Lancet，2007，370(9589):741-750.

7 Kerstjens HA，Disse B，Schröder-Babo W，et al.Tiotropium improves lung function in patients with severeuncontrolled asthma:a randomized controlled trial［J］.J Allergy Clin Immunol，2011，128(2):308-314.

8 Barnes PJ.Inhaled corticosteroids in COPD:a controversy［J］.Respiration，2010，80(2):89-95.

9 O＇Byrne PM.Therapeutic strategies to reduce asthma exacerbations［J］.J Allergy Clin Immunol，2011，128(2):257-63;quiz 264-5.

10 中华医学会呼吸病分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)［J］.中华结核和呼吸杂志，2007，30(1):8-17.

11 Zhong N，Wang C，Yao W，et al.Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in China:a large，population-based survey［J］.Am J Respir Crit Care Med，2007，176(8):753-760.

12 Tsang KW，Tipoe GL.Bronchiectasis:not an orphan disease in the East［J］.Int J Tuberc Lung Dis，2004，8(6):691-702.

13 乔翠霞，李素云.慢性阻塞性肺疾病的流行病学研究现状［J］.中国老年学杂志，2010，30(11):1618-1621.

14 Bei C，Hu A，Liu H，et al.Chronic obstructive pulmonary diseases related health resources allocation in hunan province of china ［J］.Iran J Public Health，2013，42(6):543-551.

15 王长征.改善支气管哮喘控制现状，需要重视患者的长期管理［J/CD］.中华肺部疾病杂志:电子版，2013，6(4):296-298.

16 Ding YP，Yao HX，Tang XL，et al.Prevalence and risk factors of bronchial asthma among Li nationality in Hainan province［J］.Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi，2011，45(2):155-157.

17 傅应云，陈升汶，邱 晨，等.佛山市顺德区乐从镇老年人哮喘的流行病学调查［J］.中国社区医师，2009，29(14):333-334.

18 钱娟娟，马佳韵，周 敏，等.上海市宝山区支气管哮喘患病率和危险因素调查［J］.内科理论与实践，2011，6(2):121-124.

19 Stupka E，deShazo R.Asthma in seniors:part 1.Evidence for underdiagnosis， undertreatment， and increasingmorbidity and mortality［J］.Am J Med，2009，122(1):6-11.

20 侯 超，胡晓帆，刘 婷，等.哮喘长期管理方法研究的进展［J/CD］.中华肺部疾病杂志:电子版，2013，6(5):452-456.

21 钱桂生.老年人呼吸系统疾病的临床特点［J］.中华保健医学杂志，2011，13(3):177-179.

22Boz·ek A，Filipowski M，Fischer A，et al.Characteristics of atopic bronchial asthma in seniors over 80 years of age［J］.Biomed Res Int，2013，2013:689782.

23 Quezada-Pèrez E，Guido-Bayardo LR，Marìn-Larrain PP，et al.Asthma in elderly:from Basic Immunology to the Clinic［J］.Rev Alerg Mex，2013，60(2):69-77.

24 Bousquet J，Tanasescu CC，Camuzat T，et al.Impact of early diagnosis and control of chronic respiratory diseases on active and healthy ageing.A debate at the European Union Parliament［J］.Allergy，2013，68(5):555-561.

25 Vestbo J，Hurd SS，Agustí AG，et al.Global strategy for the diagnosis， management， and prevention of chronic obstructive pulmonary disease:GOLD executive summary［J］.Am J Respir Crit Care Med，2013，187(4):347-365.

26 Shaya FT，Dongyi D，Akazawa MO，et al.Burden of concomitant asthma and COPD in a medicaid population［J］.Chest，2008，134(1):14-19.

27 Celli BR，MacNee W，ATS/ERS Task Force.Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD:a summary of the ATS/ERS position paper［J］.Eur Respir J，2004，23(6):932-946.

28 Barnes PJ.Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease［J］.Nat Rev Immunol，2008 ，8(3):183-192.

29 Liesker JJ，Ten Hacken NH，Zeinstra-Smith M，et al.Reticular basement membrane in asthma and COPD:similar thickness，yet different composition［J］.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2009，4:127-135.

30 丁艳苓，姚婉贞.慢性阻塞性肺疾病与哮喘气道炎症的研究［J］.中国呼吸与危重监护杂志，2004，3(6):410-412，415.

31 Rosenhagen A，Vogt L，Thiel C，et al.Recurrent childhood wheezing and exercise induced asthma in later life［J］.J Sports Med Phys Fitness，2012，52(6):661-664.

32 Dweik RA，Boggs PB，Erzurum SC，et al.American Thoracic Society Committee on Interpretation of Exhaled Nitric Oxide Levels(FENO)for Clinical Applications.An official ATS clinical practice guideline:interpretation of exhaled nitric oxide levels(FENO)for clinical applications［J］.Am J Respir Crit Care Med，2011，184(5):602-615.

33 Tzortzaki EG，Proklou A，Siafakas NM.Asthma in the Elderly:Can We Distinguish It from COPD?［J］J Allergy(Cairo)，2011，2011:843543.

34 Pérez-de-Llano LA，Carballada F，Castro Añón O，et al.Exhaled nitric oxide predicts control in patients with difficult-to-treat asthma［J］.Eur Respir J，2010，35(6):1221-1227.

35 Dupont LJ，Demedts MG，Verleden GM.Prospective evaluation of the validity of exhaled nitric oxide for the diagnosis of asthma［J］.Chest，2003，123(3):751-756.

36 American Thoracic Society，European Respiratory Society.ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide，2005［J］.Am J Respir Crit Care，2005，171(8):912-930.

37 Vink GR，Arets HG，van der Laag J，et al.Impulse oscillometry:a measure for airway obstruction［J］.Pediatr Pulmonol，2003，35(3):214-219.

38 Evans TM，Rundell KW，Beck KC，et al.Airway narrowing measured by spirometry and impulse oscillometry following room temperature and cold temperature exercise［J］.Chest，2005，128(4):2412-2419.

39 Evans TM，Rundell KW，Beck KC，et al.Impulse oscillometry is sensitive to bronchoconstriction after eucapnic voluntary hyperventilation or exercise［J］.J Asthma，2006，43(1):49-55.

40 Franquet T.Imaging techniques in the examination of the distal airways:asthma and COPD ［J］.Arch Bronconeumol，2011，47(Suppl 2):20-26.

41 Kauczor HU，Wielpütz MO，Owsijewitsch M，et al.Computed tomographic imaging of the airways in COPD and asthma［J］.J Thorac Imaging，2011，26(4):290-300.

42 Katsukawa C，Kushibiki C，Nishito A，et al.Bronchitis caused by Bordetella holmesiiin a child with asthma misdiagnosed as mycoplasmal infection ［J］.J Infect Chemother，2013，19(3):534-537.

43 Athanazio R.Airway disease:similarities and differences between asthma，COPD and bronchiectasis［J］.Clinics，2012，67(11):1335-1343.

44 Jeffery PK.Remodeling and inflammation of bronchi in asthma and chronic obstructive pulmonary disease ［J］.Proc Am Thorac Soc，2004，1(3):176-183.

45 Hashimoto M，Tanaka H，Abe S.Quantitative analysis of bronchial wall vascularity in the medium and small airways of patients with asthma and COPD［J］.Chest，2005，127(3):965-972.

46 Zanini A，Chetta A，Saetta M，et al.Bronchial vascular remodelling in patients with COPD and its relationship with inhaled steroid treatment［J］.Thorax，2009，64(12):1019-1024.

47 Blanchette CM，Gutierrez B，Ory C，et al.Economic burden in direct costs of concomitant chronic obstructive pulmonary disease and asthma in a Medicare Advantage population［J］.J Manag Care Pharm，2008，14(2):176-185.

48 Zeki AA，Schivo M，Chan A，et al.The Asthma-COPD Overlap Syndrome:A Common Clinical Problem in the Elderly［J］.J Allergy(Cairo)，2011，2011:861926.

49 Elias J.The relationship between asthma and COPD.Lessons from transgenic mice［J］.Chest，2004，126(2 Suppl):111S-116S.

50 Gibson PG，Simpson JL.The overlap syndrome of asthma and COPD:what are its features and how important is it?［J］Thorax，2009，64(8):728-735.

51 Steer J，Gibson GJ，Bourke SC.Predicting outcomes following hospitalization for acute exacerbations of COPD［J］.QJM，2010，103(11):817-829.

52 Wark P，Tooze M，Powell H，et al.Viral and bacterial infection in acute asthma＆chronic obstructive pulmonary disease increases the risk of readmission［J］.Respirology，2013，18(6):996-1002.

53 Pasquale MK，Sun SX，Song F，et al.Impact of exacerbations on health care cost and resource utilization in chronic obstructive pulmonary disease patients with chronic bronchitis from a predominantly Medicare population［J］.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2012，7:757-764.

54 Tinkelman D，Nordyke RJ，Isonaka S，et al.The impact of chronic obstructive pulmonary disease on long-term disability costs［J］.J Manag Care Pharm，2005，11(1):25-32.

55 Vugt Sv，Broekhuizen L，Zuithoff N，et al.Airway obstruction and bronchodilator responsiveness in adults with acute cough［J］.Ann Fam Med，2012，10(6):523-529.

56 Weatherall M，Travers J，Shirtcliffe PM，et al.Distinct clinical phenotypes of airways disease defined by cluster analysis［J］.Eur Respir J，2009，34(4):812-818.

57 Beasley R，Weatherall M，Travers J，et al.Time to define the disorders of the syndrome of COPD［J］.Lancet，2009，374(9691):670-672.

58 Rabe KF，Hurd S，Anzueto A，et al.Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.Globalstrategy forthe diagnosis，management，and prevention ofchronicobstructivepulmonary disease:GOLD executive summary［J］.Am J Respir Crit Care Med，2007，176(6):532-555.

59 钱 频，钱桂生.老年人慢性阻塞性肺疾病的诊断与治疗［J/CD］.中华肺部疾病杂志:电子版，2013，6(2):103-105.

60 袁 芳.糖皮质激素治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的疗效及疗程观察［J］.实用临床医药杂志，2012，16(9):76-78.

61 Calverley PM，Anderson JA，Celli B，et al.Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease［J］.N Engl J Med，2007，22，356(8):775-789.

62 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南(支气管哮喘的定义、诊断、治疗及教育和管理方案).中华结核和呼吸杂志，2008，31(3):177-185.

63 Backer V，Bornemann M，Knudsen D，et al.Scheduled asthma management in general practice generally improve asthma control in those who attend［J］.Respir Med，2012，106(5):635-641.

64 Miravitlles M，Soler-Cataluña JJ，Calle M，et al.Treatment of COPD by clinical phenotypes.Putting old evidence into clinical practice［J］.Eur Respir J，2013，41(6):1252-1256.