高血压和低血钾原因待查一例并文献复习

张景义，马辰星，罗晓燕，刘 宁，李 伟，赵莉莉

Liddle综合征是一种常染色体显性遗传的单基因高血压病，其临床特征是早发的高血压、低血钾、低肾素和低醛固酮血症。本病于1959年由Ross首先提出，1963年Liddle对其进行了详尽描述而被命名为Liddle综合征。因本病极易与原发性醛固酮增多症混淆，而导致误诊、误治，鉴于此特将我院2012年2月收治的1例Liddle综合征患者的诊治过程及相关文献进行总结、分析，现将结果报道如下。

1 病例简介

1.1 入院资料 患者，男，61岁。主因“右上肢、双下肢无力4 d”入院。入院前4 d无明显诱因出现右上肢、双下肢无力，偶有下肢麻木，未予特殊处理，症状持续不能缓解遂来我院就诊。既往高血压病史4年，最高时为200/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，服用倍他乐克、硝苯地平控释片、贝那普利、阿司匹林肠溶片降压，效果欠佳。否认家族遗传性疾病史。查体：体温36.4 ℃，呼吸18次/min，血压160/80 mm Hg。意识清楚，语言流利，自动体位，查体合作。双眼球活动灵活，未见眼震，无复视，双侧瞳孔直径3 mm，对光反射存在，双鼻唇沟对称，伸舌居中，颈无抵抗，双肺呼吸音清，未闻及啰音，心率96次/min，律齐，心音有力，腹软，无压痛。面部及四肢肢体针刺觉正常，生理反射正常，左侧轮替试验欠协调，双侧指鼻试验准确，双侧跟膝胫试验准确。四肢肌张力适中，右上肢肌力V-级，右下肢及左侧肢体肌力V级，双侧病理征(-)。

1.2 临床诊治过程

1.2.1 2012-02-15急诊科住院医师查房 患者，老年男性，首发症状为右上肢、双下肢无力，无明显诱因，症状进行性加重；无头痛、头晕、恶心、呕吐，无一过性黑矇、视物成双、视物模糊、声音嘶哑、饮水呛咳、吞咽困难、肢体感觉障碍、意识丧失及大小便失禁。颅脑CT示：脑干及左基底核区小缺血灶，门诊测血压160/95 mm Hg，综合查体情况，目前脑梗死证据不足。K+2.26 mmol/L、Cl-88.00 mmol/L、Ca2+2.06 mmol/L、P 0.82 mmol/L均低于正常，考虑患者存在电解质紊乱——低钾血症、低氯血症、低钙血症和低磷血症。谷氨酸氨基转移酶(ALT)73 U/L、天冬氨酸氨基转移酶(AST)94 U/L、乳酸脱氢酶(LDH)330 U/L、肌酸激酶(CK)2 097 U/L、肌酸激酶同工酶(CK-MB)42 U/L、葡萄糖7.44 mmol/L。心电图示：频发室性期前收缩、Ⅰ度房室传导阻滞。心脏彩色超声示：主动脉硬化、瓣钙化；主动脉瓣反流(Ⅰ级)。颅脑多普勒示：(1)基底动脉和左侧椎动脉血流加快；(2)右侧大脑中动脉主干中度狭窄；(3)右侧颈内动脉末端狭窄；(4)左侧颈内动脉末端和左侧大脑前动脉分叉处狭窄。初步诊断：(1)右上肢、双下肢无力原因待查；(2)电解质紊乱——低钾血症、低钙血症、低氯血症、低磷血症；(3)高血压(3级)，极高危；(4)腔隙性脑梗死；(5)肝损害；(6)心律失常、频发室性期前收缩、Ⅰ度房室传导阻滞。

1.2.2 2012-02-18急诊科责任主治医师查房 多次复查血钾波动于2.26～3.11 mmol/L，患者低钾血症诊断明确，肢体无力考虑由低钾造成，注意查明低钾原因。查甲状腺功能八项正常，排除甲状腺功能亢进性周期性麻痹，并给予口服氯化钾对症治疗；患者多次查尿常规pH为6.5～7.0，多次出现低比重尿，尿渗透压350.0 mOsm/kg，血浆渗透压305.0 mOsm/kg。注意24 h出入量，并查24 h尿钾、尿钠、尿氯，进行血气分析等；患者肝功能异常，查乙肝六项及甲、丙和戊肝炎病毒抗体，排除病毒性肝炎；患者CK、CK-MB升高，注意监测心肌酶谱、肌钙蛋白。查体：患者乳腺发育，不排除乳腺及垂体病变，故应该进一步检查性腺激素六项及蝶鞍区CT。

1.2.3 2012-02-21急诊科副主任医师查房 患者以右上肢、双下肢无力入院，乙肝六项：乙肝表面抗原(HBsAg)(-)，乙型肝炎表面抗体(HBsAb)(+)，乙肝E抗原(HBeAg)(-)，乙肝E抗体(HBeAb)(+)，乙肝核心抗体(HBcAb)(-)，乙型肝炎病毒核心抗体IgM(HBcAb IgM)(-)。甲型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎抗体均为阴性，患者回顾自述否认感染肝炎，考虑可能存在乙型肝炎的隐性感染，考虑诊断肝损害。蝶鞍区、胸部和肾上腺CT平扫均未见明显异常；查性激素六项示：睾酮31.00 nmol/L，余项正常，排除泌乳素瘤及嗜铬细胞瘤。血气分析(2012-02-18)示：pH 7.42、二氧化碳分压6.70 kPa、实际碳酸氢盐31.8 mmol/L、二氧化碳总量33.3 mmol/L、实际碱剩余量6.7 mmol/L、标准碱剩余量7.30 mmol/L，阴离子间隙>16，考虑为代谢性碱中毒合并呼吸性酸中毒。抗核抗体、抗双链DNA、抗ENA抗体均为阴性。查高血压系列示：醛固酮0.120 ng/ml(参考值0.065～0.269 ng/ml)，血管紧张素Ⅰ 0.16 ng/ml，血管紧张素Ⅱ 79.3 pg/ml(55.3～115.3 pg/ml)，肾素活性 0.12 ng·ml-1·h-1(0.05～0.79 ng·ml-1·h-1)；患者血浆醛固酮正常，不符合原发性醛固酮增多症特点，为进一步明确诊断及病因请内分泌科会诊。

1.2.4 2012-02-21内分泌科教授会诊 患者多项结果明显异常，建议转内分泌科继续查明病因。

1.2.5 2012-02-24内分泌科住院医师查房 患者转科后复查血生化常规示：γ谷氨酰转肽酶(γ-GT)72 U/L、CK 208 U/L、CK-MB 26 U/L、Ca2+2.08 mmol/L。患者低钾纠正，复查心肌酶异常，但肌钙蛋白正常，考虑低钾造成心肌损害。复查血气分析示：pH 7.46、氧分压9.02 kPa、实际碳酸氢盐28.1 mmol/L、氧饱和度94.2%、标准碱剩余量4.10 mmol/L，提示为代谢性碱中毒。患者在急诊科治疗期间，多饮、多尿症状明显，24 h尿量多次超过5 000 ml，考虑为尿崩症。患者禁水后尿量明显减少，尿比重>1.015，双肾CT及头部垂体MRI检查均未见异常，考虑患者为精神性尿崩症。患者血压仍然较高，立卧位试验示：卧位醛固酮0.12 ng/ml，血管紧张素Ⅰ 0.10 ng/ml，血管紧张素Ⅱ 31.16 pg/ml，肾素活性0.07 ng·ml-1·h-1；立位醛固酮0.150 ng/ml(0.065～0.269 ng/ml)，血管紧张素Ⅰ 0.48 ng/ml，血管紧张素Ⅱ 45.36 pg/ml，肾素活性0.43 ng·ml-1·h-1。

1.2.6 2012-02-27内分泌科副主任医师查房 患者诊断仍有可疑之处，肾小管酸中毒(RTA)Ⅰ型临床表现：(1)阴离子间隙正常的高血氯性代谢性酸中毒；(2)低钾血症；(3)钙磷代谢障碍：高尿钙、低血钙，进而继发甲状旁腺功能亢进，导致高尿磷、低血磷。目前患者临床症状和多次实验室检查均为低血钾、低血钙和低血磷，符合低钾型RTA，但多次查电解质血氯、尿磷均偏低，并且血气分析为代谢性碱中毒，所以不支持RTA诊断。综合患者临床症状及实验室检查结果考虑为内分泌少见病-Liddle综合征。

给予限盐饮食、降压、补钾治疗明显好转后出院。门诊随访1年，患者血压、血钾、醛固酮、血管紧张素Ⅰ、血管紧张素Ⅱ及肾素活性均正常。

2 讨论

Liddle综合征临床表现为高血压、低血钾、代谢性碱中毒，临床症状类似原发性醛固酮增多症，但其血浆醛固酮水平很低，且盐皮质激素受体拮抗药螺内酯对其治疗无效，故又称为假性醛固酮增多症，是一种少见的常染色体显性遗传病。Liddle综合征的发病基础为阿米洛利敏感的钠上皮通道(epithelial Na+channel，ENaC)结构改变，ENaC由α，β，γ 3个蛋白亚单位组成[1]，其中编码ENaC基因的β或γ亚单位发生突变导致ENaC灭活能力减弱，上皮钠通道过度激活，从而肾脏远曲小管对钠水重吸收增加，血压升高[2]。其分子基础是ENaC基因功能获得性突变，最常见的突变是β或γ亚单位C-羧基末端和富含脯氨酸的高度保守序列PY基序断裂、错义、缺失、提前产生终止密码或移码突变所致[3-4]。该病所有的病变都发生在富含脯氨酸的蛋白结构中(PY基序，P：脯氨酸；Y：酪氨酸)，尚未发现a亚单位的基因突变[5]。PY基序的结构非常保守，可能对于ENaC的激活起着一定作用。许多因素均参与了ENaC通道活性的调节。使ENaC在细胞膜上的表达增加。此类患者的血管内皮细胞对ENaC敏感，而对醛固酮抑制剂不敏感[6]。1959年Ross报道了首例13岁男孩因高血压、低血钾，尿醛固酮降低，行双侧肾上腺切除后病情无改善。1963年，Liddle对其进行了详尽描述而被命名为Liddle综合征[7]。1987年上海报道了1例高血压、低血钾、碱中毒而低醛固酮血症的Liddle综合征家系。

本例患者高血压诊断明确，多次查电解质血钾偏低，入院时K+2.26 mmol/L，肢体无力症状明显，查血气分析提示代谢性碱中毒，查高血压系列提示肾素活性正常、血管紧张素Ⅱ下降、血浆醛固酮正常，考虑跟患者低血钾纠正、降压治疗后血压控制良好有关，患者血钠一直正常，考虑跟患者尿崩症大量排尿、高尿钠有关，给予氨苯蝶啶、阿米洛利等降压治疗，补钾以纠正电解质紊乱等对症治疗，病情好转。

综上所述，在明确为Liddle综合征后，应及时给予限盐饮食、降压、补钾治疗，使血压、血钾、醛固酮等恢复正常。

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