高同型半胱氨酸血症是否干预，如何干预？

朱岫芳

高同型半胱氨酸血症(HHcy)是指血浆或血清中同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平增高(≥10 μmol/L)，高水平的Hcy是血管阻塞性疾病的独立危险因素，与心脑血管事件的发生密切相关。我国人群的Hcy水平与HHcy发生率均显著高于西方人群，国内一项对6个城市进行的流行病学研究显示，成年高血压患者平均Hcy水平为15 μmol/L；约75%的患者伴有Hcy水平升高，其中男性占91%，女性占63%。这类伴有HHcy的原发性高血压即是我国专家所称的H型高血压[1-2]。

1 HHcy的病因及影响因素

Hcy是蛋氨酸在体内代谢循环过程中的重要中间产物。在叶酸、维生素B12的参与下，蛋氨酸与Hcy互变循环，为机体提供一碳基团，这个过程即Hcy的再甲基化代谢途径，Hcy转变成了蛋氨酸；在维生素B6参与的转硫代谢途径中，Hcy被转变成了半胱氨酸；此外，Hcy也可直接释放至细胞外液。以上是Hcy的3条代谢途径，故当叶酸、维生素B12、维生素B6或遗传因素致上述代谢途径中某些酶的缺陷，或食物中蛋氨酸含量过高时均可引起Hcy水平的升高。有研究显示，吸烟、饮酒、饮用咖啡、雌激素水平下降及干扰叶酸或含硫氨基酸代谢的药物或某些疾病也可导致HHcy[3]。

HHcy可引起血管内皮细胞功能障碍和血管平滑肌过度增殖。其可促进内皮细胞表达凝血因子并抑制其表达抗凝物质，促进内皮损伤脱落并诱发血小板的黏附与血栓形成；可增强凝血因子Ⅹ和血管内皮Ⅴ因子的活性，抑制抗凝和纤溶物质的作用并降低抗血栓形成因子Ⅲ的活性；可促进内皮细胞和巨噬细胞黏附，促进早期斑块形成，促进胆固醇堆积于细胞内及脂质沉积于血管壁；可改变血管壁糖蛋白分子的纤维化结构，使斑块钙化加速。Hcy的以上作用可能是促进心脑血管病发生和进展的病理因素，目前国内外多项流行病学研究结果均显示，HHcy是高血压、动脉粥样硬化、脑卒中、冠心病等心脑血管病发生的危险因素，其还可能与糖尿病、肾病、呼吸系统病、妊娠高血压综合征以及部分精神疾病相关。而当HHcy与高血压两者同时存在时可产生明显的协同效应，进一步增加了冠心病、脑卒中等心脑血管疾病的发生风险[3-5]。

2 HHcy的干预措施

2.1 生活方式 保持良好的生活方式有助于降低Hcy。应注意调整饮食结构，合理膳食，增加饮食中叶酸、B族维生素以及半胱氨酸成分的摄入；尽量避免Hcy增高的因素，减少咖啡的饮用、增加低蛋氨酸饮食、戒烟、限酒、增加体育锻炼。积极治疗糖尿病、慢性肾功不全等可导致Hcy水平升高的原发病；还应注意在使用甲氨蝶呤、苯巴比妥、苯妥英钠等叶酸对抗剂以及拮抗维生素B6的异烟肼等药物时适当补充叶酸。Hcy水平升高者可直接补充叶酸和维生素B12而迅速降低Hcy，两者合用较单用效果好。目前临床研究中叶酸的应用剂量有每日0.2 mg、0.4 mg、0.8 mg、2.0 mg、5.0 mg和10.0 mg，应用时间有10、30、60 d 等，研究认为日服0.8 mg可获降低Hcy的最佳效应。关于其最佳应用时间、长期应用的有效性及与维生素B12、B6合用等问题有待进一步研究[6]。

2.2 其他药物等干预措施[3，7-8]

2.2.1 他莫昔芬 乳腺癌患者使用他莫昔芬治疗后心血管疾病的死亡率明显降低,他莫昔芬也可使绝经期乳腺癌患者血浆中Hcy水平明显下降，其机制可能与下述因素有关：影响体内雌激素水平，产生雌激素样或抗雌激素样作用；提高了血浆和红细胞的叶酸水平；抗氧化作用，血浆中包括Hcy在内的巯基化物存在氧化还原反应和二硫化物交换反应的相互作用，而他莫昔芬可能还通过改变氧化还原状态从而降低Hcy的水平。

2.2.2 雌激素 雌激素对女性的保护作用众所周知。绝经后女性体内雌激素水平下降，其心血管病发生率明显增高，是死亡率升高的主要原因，而雌激素替代疗法可降低50%的心血管病发生率。雌激素的保护作用与Hcy水平下降密切相关，其可能是通过增加肾脏蛋氨酸合成酶的活性、促进蛋氨酸的氨基转移作用和升高叶酸水平等作用保护心血管、延缓动脉粥样硬化的发生和进展。

2.2.3 乙酰半胱氨酸(NAC) NAC可降低高血脂患者血浆中氨基硫类物质的水平，其作用强度因氨基硫类物质的种类不同而有所差别，其中以降低Hcy最明显，可降低其体内水平的45%；而降低半胱氨酰甘氨酸的作用强度居中，约可降低其体内水平的24%；对半胱氨酸的干预度较低，只可降低其体内水平的11%。NAC降低氨基硫类物质的作用强度还表现出剂量依赖性，即NAC剂量越大，降低这类物质的作用越明显；患者一般可耐受较高剂量的NAC，故可酌情采取较高剂量。NAC降低血浆氨基硫类的机制可能是通过打断其与血浆蛋白结合的二硫键，从而使之从血浆结合部位置换出来，进而形成分子量小的半胱氨酸二硫化物复合物，易于经肝肾清除，使血浆水平下降。NAC可作为对维生素类不敏感者的替代治疗。近年的研究发现NAC在鸡胚胎发展过程中还可抵制Hcy的不良反应。

2.2.4 阿托伐他汀(atorvastatin) 目前未发现其他他汀类、贝特类等降脂药物对Hcy、叶酸以及维生素B12有有益影响，惟有阿托伐他汀可阻止Hcy所引起的内皮细胞的功能障碍与坏死、凋亡，降低血浆总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)水平，从而延缓动脉粥样硬化的发生、进展，但其具体机制尚不清楚。

2.2.5 青霉胺 研究表明，类风湿性关节炎患者服用青霉胺1个月～15年后，能显著降低血浆Hcy水平。必须注意的是，D-青霉胺有较弱的对抗维生素B6的作用，抑制其参与的转氨酶、半胱氨酸和去巯基酶的合成，而其药用衍生物N-乙酰-DL-青霉胺则可无此对抗作用，故应区别选择。

2.2.6 甜菜碱 甜菜碱(三甲胺乙内酯)系一种季胺型生物碱，其广泛存在于动植物中,在甜菜糖蜜中含量最高,被应用于食品、饲料、化工等许多领域。近年发现，甜菜碱可为机体高效提供活性甲基,具有参与蛋白质与脂类的代谢、调节渗透压、缓解应激等生理作用；同时还作为甲基供体参与Hcy的再甲基化途径，其降低Hcy的疗效与叶酸、维生素B6相似或更有效。研究发现，甜菜碱降低空腹血浆Hcy水平的效果不如叶酸，但在蛋氨酸负荷后，其效应明显优于叶酸。

2.2.7 中药 黄芪中的黄芪皂苷-4成分可改善由Hcy氧化应激引起的一氧化氮合成酶功能障碍所致的内皮功能损伤而间接发挥对抗Hcy的作用。黄芪常被作为补益药而在人群中广泛使用，取其饮片泡茶饮用是最为简便的使用方法。此外，党参、苍术、煮半夏、皂刺、天竺黄、胆南星、山楂、绞股蓝以及大豆等豆科植物中的异黄酮、人参中的人参皂苷、丹参中的咖啡酸等都有对抗Hcy的作用。

2.3 HHcy合并某些疾病时的药物选择[7]

2.3.1 糖尿病 对2型糖尿病合并代谢综合征的患者应用格列美脲联合吡格列酮或格列美脲联合罗格列酮，可使血糖、血脂及Hcy得到明显好转，这些口服降糖药降低Hcy的作用可能与改善肾小球滤过率有关；增加胰岛素的用量也可降低Hcy，其主要是通过影响Hcy在肝脏的转硫化途径而发生作用；但口服二甲双胍降糖则可导致Hcy水平升高。故对合并糖尿病的患者应注意区别选用降糖药，使在降糖同时也降低Hcy。

2.3.2 高血压 β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂作为第一线的常用降压药，在降压的同时均可降低Hcy。近期研究显示，复方制剂马来酸依那普利叶酸片(依叶)能同时控制H型高血压患者的血压和Hcy，而对Hcy不高的高血压患者，依叶片总体疗效和依那普利片则无明显区别。

2.3.3 帕金森病及其他 帕金森氏患者长期应用左旋多巴可致Hcy水平升高，这可能与左旋多巴对抗维生素B6的作用有关。而左旋多巴联合恩他卡朋则可有效避免Hcy升高。加用恩他卡朋的这一有益机制尚待探讨。高脂血症尤其是伴发HHcy者，阿托伐他汀应该是最佳选择；抗癫痫药治疗均可导致Hcy升高，故治疗癫痫时应注意监测Hcy，及时给予必要的干预措施。

3 关于HHcy干预的争议

国内外的多项研究结果均显示血浆Hcy水平升高与心血管疾病风险增高相关，且B族维生素与叶酸协同在降低Hcy水平方面有重要作用。然而，也有研究显示，Hcy水平升高可能是疾病的结果而非病因。有不同项目的调查随访表明，心肌梗死与动脉栓塞性疾病患者早期时的Hcy并没有增高，均是在后期才增高的。B族维生素治疗协助组大规模的研究结果表明，降低Hcy水平对冠心病的作用并不如以往研究表明的那样明显；研究还发现，补充维生素降低Hcy并不能降低冠心病的风险，相反，冠心病患者补充叶酸、维生素B12和维生素B6后可能增加患病的风险；再者，发现使用可升高Hcy的烟酸、纤维素衍生物等降脂药物后并未出现使冠心病治疗效果下降的现象。这些研究结果也说明Hcy可能是冠心病的标志物，而不是病因。另外，B族维生素对动脉粥样硬化具有双重影响，除可降低Hcy水平外，也对已存在的动脉粥样硬化斑块具有致炎症和促增殖作用[9-13]。那么，是否就是因为后者而可能抵消了Hcy水平下降带来的心血管获益呢？如果这样，则提示B族维生素的疗效可能与疾病的进程有关，即在一级预防和二级预防中的效应不同，由此临床上使用与否必须严格区分对待。

4 结语

综上所述，HHcy是心血管疾病的独立危险因素，也与多种疾病相关；目前HHcy者应该以补充叶酸，同时加用或不加用维生素B12和维生素B6这一最为安全有效的方式予以干预。美国自1998年起即在谷类和面粉食物中添加叶酸，如此大规模普遍的人群预防性干预措施提示了其安全性和有效性[3]。当然，筛查和降低HHcy的治疗学意义到底如何，能否切实降低心脑血管事件的发生以及具体如何实施最佳干预措施等问题均仍需进一步探讨研究和更多的循证医学证据加以证实。而目前在高血压等心血管疾病的防治工作中，应加强健康宣教，向人群阐明血浆Hcy水平升高的危害，建议保持健康的生活方式，远离不良嗜好；鼓励多食用新鲜水果和蔬菜、杂粮，合理蛋白质饮食，以增加天然的叶酸与B族维生摄入量，避免HHcy的出现。临床医生也需充分认识HHcy的危害，为高血压患者常规检测血浆Hcy水平，对H型高血压患者可采取药物手段强化补充上述物质或合理选用血管紧张素转换酶抑制剂与叶酸的复方制剂，以此有效降低心脑血管事件的发生。

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