帕金森病的影像学诊断进展

刘 禧 段云友

帕金森病（PD）是中老年人最常见的神经退行性疾病之一，是一种以运动迟缓、强直和静止性震颤为主要临床症状的神经变性疾病。2005年，北京、西安和上海3个大城市的流行病学调查发现，PD在65岁以上人群中的发病率为1.7%，已经接近发达国家的发病率[1]，发病人数保守估计超过170万。由于PD致残率高，病程长，严重影响了中老年人的生活质量。神经影像及尸检结果显示，在退行性神经病变的早期进行神经保护治疗效果可能更加显著，甚至有学者认为在PD早期未出现临床症状时进行神经保护治疗可以延缓甚至终止神经退行性病变的进程[2]，这意味着保护性治疗应该开始于出现典型临床症状前数十年，因此，找出能够辨别、提示具有发展为PD的高危人群的方法至关重要。而早期诊断帕金森病则一直是困扰神经科医师的难题。

1 PD的临床诊断

目前，原发性PD的诊断主要依赖于病史、临床症状和随访观察，应用最广的是英国脑库的诊断标准[3]，概括为至少同时具备以下3种症状：①中老年人，逐渐出现进行性加重的活动和动作缓慢，持久活动后动作更慢 、幅度更小；②颈、肢体肌张力增高；③4~6 Hz的静止性震颤或姿势不稳。确诊PD时需再附加诊断性治疗等若干其他条件。年龄、性别、遗传易感性及PD家族史是原发性PD的流行病学危险因素。在PD患者出现运动性障碍之前的一些非运动障碍，包括抑郁、嗅觉减退、自主神经功能紊乱、睡眠障碍、轻微帕金森病及神经心理学改变等，被认为是PD的“前驱症状”[4]。这些症状无特异性，靠单纯的非运动性障碍无法确诊帕金森病。很多患者非运动性症状出现时，容易误诊为其他神经系统疾病，而直到出现了典型的运动性障碍，才能进一步确认是否患帕金森病，然而此时大部分患者已发生了不可逆转的神经变性，贻误了早期介入神经保护治疗的时机。

2 MRI在PD诊断中的应用

常规用于解剖学显像的神经影像学方法如CT、MRI对于PD的诊断并无特异性表现。MRI可以通过对一些器质性病变的显示来鉴别诊断类帕金森症等疾病[5-7]。如对中脑直径的测量，可显示进行性核上性麻痹患者中脑直径变小，而PD患者正常，阿尔茨海默病患者海马及海马旁组织出现更明显的萎缩迹象[5]。新技术如磁化传递成像可以检测到PD患者黑色素减少，并可分辨由不同程度的PD病变引起的脑内不同区域的形态学改变[6]。磁共振波谱技术可从PD脑代谢入手进行神经生化检测。Gröger等[7]应用三维磁共振波谱技术检测PD患者和健康对照组黑质头端和尾侧以及中脑被盖区波谱的差异，结果认为正常人和PD患者黑质区N-乙酰天门冬氨酸/肌酸比具有区域性差异，可用于诊断PD。该技术近年成为PD的研究热点，人们期望通过对多巴胺代谢产物的磁共振波谱检测找到早期诊断PD的方法。

弥散张量成像是反映水分子随机运动的一种成像方法，可提供关于组织微观结构和排列状态的信息，主要定量指标包括反映组织弥散速度的平均弥散率和反映组织内弥散方向的部分各向异性。Vaillancourt等[8]对14例PD早期患者及年龄匹配的对照组行弥散张量成像，PD患者黑质区出现各向异性减低，尤其在尾鳍部减低最明显，可与对照组明显区分，诊断灵敏度及特异度均达100%。然而，另一组弥散张量成像研究显示各向异性的减低出现在顶叶及额叶白质等其他部位[9]。有研究者提出应该联合应用多种成像技术以提高MRI对PD诊断的灵敏度和特异度[10]。这些新的MRI技术具有无创、特异性较高的优势，但应用均处于起步阶段，还需要更多的研究来证实其重复性，而且因其成本较高，成像技术复杂，不易于普及。

3 PET/SPECT在PD诊断中的应用

PD的主要病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元发生退行性病变，从而导致黑质-纹状体多巴胺能递质系统缺失。在人体黑质-纹状体多巴胺能递质系统内有一系列特征性的代谢酶、转运蛋白和受体等，参与了多巴胺的合成、储存、释放、重摄取、生物学效应等过程。在PD患者中，这些神经递质的代谢酶、转运蛋白和受体等发生的特征性变化可以与类帕金森症相区别。将可以与这些代谢酶、蛋白、受体等特异性结合的放射性示踪剂注射到被检者体内后，应用PET和SPECT灌注技术进行成像和测量，显示这些示踪剂结合的体内代谢物在分布、数量等指标上的变化，从而达到诊断疾病、评估疾病严重程度的目的。

目前在PD诊断领域中应用的PET显像包括多巴胺能系统成像和非多巴胺能系统成像，应用配体的种类也多种多样，包括多巴胺转运体显像、Ⅱ型囊泡单胺转运体显像和多巴胺D2受体显像；非多巴胺能系统成像包括葡萄糖代谢显像、小胶质细胞显像等。多巴胺转运体显像可以用于评价纹状体突触前的多巴胺能神经纤维末梢的功能状态，是目前最敏感的PD标志物[11]。Jennings等[12]应用123I标记的2β-甲酯基-3β-(4-碘苯基)-托烷(β-CIT)为显像剂，通过SPECT显像研究了35个怀疑为PD的患者，评估体内多巴胺能系统的完整性，以临床诊断和为期6个月的随访为“金标准”对照研究，结果诊断灵敏度为92%，特异度为100%，阳性预测值为100%，可鉴别诊断PD。Marshall等[13]通过对11例临床诊断为PD并行抗PD治疗的患者进行以β-CIT的衍生物FP-CIT标记的SPECT扫描，结果显示正常，随即停止了此类患者的不当治疗。Hu等[14]研究发现，18F多巴（18F-DOPA）PET扫描在区分PD和正常对照组时更加敏感，对PD的诊断正确率可达100%。蒋雨平等[15]提出的新的诊断标准中已将PET、SPECT检查显示黑质-纹状体区多巴胺能神经元受累依据列入：①纹状体区多巴胺转运体摄取值降低，后壳核损害更严重，两侧纹状体损害可呈不对称性；②纹状体区多巴胺D2受体在疾病早期功能上调，疾病晚期功能减退；③18F-DOPA PET在纹状体区摄取减少，双侧纹状体区可以呈不对称性。在动物实验研究中，Kyono等[16]应用18F-DOPA PET扫描6-羟基多巴胺毁损单侧PD模型大鼠，研究多巴胺能神经元功能缺失的严重程度，发现18F-DOPA PET定义的Ki值与多巴胺能神经元功能缺失程度显著相关，说明18F-DOPA PET对于PD治疗的疗效评估有价值。

应用PET/SPECT结合特异性的放射性核素示踪剂可以在活体状态下显示PD特征性的代谢变化，有助于早期诊断PD，并对PD的分期、疗效评价均有较好的应用价值。PET/SPECT的局限性在于检查普及范围有限，仅可在大型医院开展，费用昂贵，且患者还需接受放射性物质辐射，很难适用于疾病筛查。

4 超声在PD诊断中的应用

经颅彩色多普勒超声是近年来在PD诊断手段上的一个新发现。由于颅骨的严重声衰减，在彩色多普勒超声问世以前，超声几乎无法用于脑血管疾病和功能性疾病的诊断，随着超声仪器的发展，脑血管和脑实质占位性病变的超声显像逐渐得以实现。Becker等[17]于1995年首次利用超声进行脑功能性疾病的研究，并发现PD患者黑质区的强回声信号，由于当时超声分辨率的局限性，这一技术并未得到足够的重视。随着超声仪器分辨率的不断提高，脑组织的经颅显像能力也得到了很大改观，利用超声对PD进行诊断逐渐进入人们的视线。Becker的研究结果，即PD患者的中脑回声改变，不断得到证实[18-21]。Berg[22]通过随访研究进一步发现黑质区的回声增强不随治疗过程而改变，他们认为这种结果很可能是因为确诊PD的患者在接受神经保护治疗时已经丢失了太多的神经元细胞，从而更加强调了PD早期诊断的重要性。流行病学研究发现，超过90%的PD患者可出现黑质区强回声，同时10%的正常人群中也会出现黑质区回声增强，长期随访发现，这一正常人群罹患PD的危险性远远高于这一区域回声正常的人群[5]。对其他运动失调性疾病的研究显示，基底核区不同位置也可以出现回声改变，如黑质回声信号增强很少在非典型和症状性帕金森综合征患者中见到，而脑中线回声减低或消失与抑郁症有关[23-25]。这些研究进一步说明超声可以在PD的早期诊断和鉴别诊断中发挥重要作用，甚至可以成为PD诊断的“生物标记”[5]。

尽管越来越多的研究表明黑质区强回声对于90%的原发性PD有诊断价值，但也有研究认为超声不能作为PD诊断的“生物标记”。Lobsien等[26]应用123I-FP-CIT示踪的SPECT与超声检查进行独立双盲研究，92例PD患者经超声检查均发现黑质区强回声，与临床诊断标准参数对照分析发现，黑质区强回声与FP-CIT结合率或疾病严重程度不相关，认为黑质区强回声不能反映黑质-纹状体退行性变进程或PD的临床进展程度。

目前对于黑质区回声改变的病理生理基础研究限于尸体解剖，活体研究无法进行，故PD患者不同病变时期的超声影像改变及其病理生理基础尚无定论。铁代谢异常与PD发病关系密切，小样本尸体解剖研究证实回声增强区的性质与黑质区铁含量增高有关。Berg[22]向鼠脑内注射不同浓度的电解铁溶液后，可以观察到中脑回声增强与铁含量呈正相关。张梦虹等[27]运用超声观察和评价1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶诱导的小鼠双侧PD模型，采用自身对照分析小鼠脑基底核区二维显像，发现慢性模型鼠注药3~4周后出现双侧黑质区片状回声增强，病理显示黑质区神经元减少，小胶质细胞增生，认为PD小鼠脑组织中脑回声变化可能与小胶质细胞增生有关。这些观点尚未得到普遍认同，超声中脑回声改变的机制有待进一步研究。

经颅超声可以方便、快速地对中脑区进行显像，其作为筛查性“生物标记”的价值已得到大量重复性研究的证实，但其应用局限性在于颅骨的声衰减会影响声窗的显示，从而影响检出率。

5 结束语

PD的早期诊断及鉴别诊断是困扰神经科医师的难题，相信以后会有越来越多的影像新技术用于PD的诊断及疗效评估，其发展趋势为临床症状、实验室检查、多种影像学检查手段的联合应用，以提供更多有价值的信息，实现PD的早期诊断及早期介入治疗。[1] Zhang ZX, Roman GC, Hong Z, et al. Parkinson's disease in China: prevalence in Beijing, Xian, and Shanghai. Lancet, 2005,365(9459): 595-597.

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