蜂毒治疗类风湿性关节炎的研究现状

龚 雁 王金胜 缪晓青 方文富

（福建农林大学蜂学学院，福州金山 350002）

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性、炎性、系统性的自身免疫性疾病，病变主要侵犯滑膜关节，表现为滑膜增生，关节破坏以及多脏器损害[1]。类风湿性关节炎在我国的发病率约为0.4%，且仍呈上升趋势，是严重影响人民健康的疾病之一[2]。但迄今未有治疗类风湿性关节炎的特效药，常规的用药都只能是缓解症状，不能根除疾病[3，4]。所以我们急需开发标本兼治、安全有效的药物，尤其是毒副作用较小的天然药物，而蜂毒有史以来一直被认为具有很强的抗关节炎作用。

蜂毒是工蜂毒腺和副腺分泌出的具有芳香气味的一种透明液体，贮存在毒囊中，针刺时由蛰针排出。蜂毒含有多种酶类、脂类、多肽类等物质，作用于人体的神经、心血管、内分泌及免疫等系统，能抗炎、镇痛、改善微循环、促进机体新陈代谢、调节免疫力和抗病能力[5，6]。

1 类风湿性关节炎的研究现状

1.1 类风湿性关节炎的临床症状

类风湿性关节炎主要侵犯周围小关节和大关节，特别是手的近端指间关节、掌指关节、腕关节，呈对称性的多关节炎[7]。1987年美国风湿病协会发表了修订的类风湿性关节炎分类标准，此标准在国际上得到广泛应用。类风湿性关节炎的临床特征：①以侵犯四肢小关节为主；②多关节受累：一般可累及5个或5个以上；③对称性分布；④晨僵明显，活动期常持续1小时以上；⑤关节症状至少持续6周以上；⑥关节病变早期因持续性肿胀而活动受限，晚期因关节畸形、强直而固定。

1.2 类风湿性关节炎的病因学说和发病机制

迄今为止类风湿性关节炎的病因仍不清楚。目前认为类风湿性关节炎的病因有：感染因素（细菌、病毒等微生物，特别是EB病毒）；遗传因素（HLA等位基因）；内分泌因素（雌性激素）；寒冷、潮湿、疲劳、外伤、吸烟及精神刺激等其他因素都可能与类风湿性关节炎的发生有关[8]。其中感染因素和遗传因素起到主要作用。

现代医学认为类风湿性关节炎的发病机制可能由于在复杂环境中对某抗原具有敏感性的某些遗传背景的人受到刺激产生免疫反应而发病。在发病过程中主要发生体液免疫和细胞免疫[9]。

1.3 类风湿性关节炎的治疗研究现状

类风湿性关节炎病因尚不明确，治疗的方法和药物虽然很多，但目前尚无特效疗法，临床多为探索性及对症性治疗。治疗类风湿关节炎期望达到以下目的[10]：①控制炎症；②缓解症状；③保护关节功能，防止畸形的发生。

治疗类风湿性关节炎的方法很多，除饮食、休息及适当地进行功能锻炼等一般治疗外，还可以西药治疗、中医药治疗及手术治疗。

1.3.1 西药治疗

治疗类风湿性关节炎的西药分为抗炎药物和改变病程的药物两大类[11]。抗炎药物具有消炎止痛的作用，分为非激素类抗炎药物和糖皮质激素类药物。糖皮质激素类药物有泼尼松、地塞米松、氢化可的松等。非激素类抗炎药有阿司匹林、消炎药、布洛芬、扶他林等。改变病程的药物分为慢性作用药如青霉胺、瑞得，以及一些免疫抑制剂，如甲氨喋呤、环磷酰胺。但是这些西药的毒副作用很大。

1.3.2 中医药治疗

近代许多中医学者、医生对本病进行了大量专门研究，报道了许多行之有效的药方，并制成许多中成药来治疗类风湿性关节炎[12]。比如如雷公藤片剂、青风藤提取物做成的风痛宁片、马钱子摄取物做成的风痛片等，这些药治疗类风湿性关节炎都有一定疗效。另外一些虫类药，如蜈蚣，蛇的制剂如蛇粉、蛇粉、蛇酒等治疗类风湿性关节炎也有一定的疗效。治疗类风湿关节炎的中医古方有乌头汤、川乌头汤、大风引汤、防己汤、人参汤、壁虎丸、八珍丸等。但是中药的疗效不显著。

1.3.4 手术治疗

外科手术在类风湿关节炎的治疗中亦占有—定位置。可以根据其不向的病理改变而采用不同的外科手术，来控制病程发展，改善关节的功能。手术治疗类风湿性关节炎的作用包括3个方面[13]：①抗炎，如滑膜切除；②解除神经压迫，如腕管松解术；③矫正畸形，如关节置换术等。目前应用较多的是滑膜切除术和关节置换术，在我国和欧洲均有应用，而当关节间隙明显狭窄，严重影响患者生活，应尽进行关节置换术[14]。

另外，治疗类风湿性关节炎关节炎的方法还有饮食疗法、按摩疗法、物理疗法等。

2 蜂毒对类风湿性关节炎关节炎治疗作用

蜂毒治疗类风湿性关节炎已有近千年的历史，临床和实验室资料均证实蜂毒不仅对人类类风湿性关节炎有较好的治疗作用，对完全弗氏佐剂等引起的类风湿性关节炎模型也具有明显的抗炎、镇痛、抗水肿和保护关节炎软骨的作用[15]。

王法祥等[16]报告了1989~2001年应用蜂毒治疗的98例临床观察，他们发现临床治愈率65.7%，显效率20.2%，有效率10%，无效4.10%，总有效率为率95.90%。蜂毒治疗具有取材方便、疗效明显、时间短、安全可靠、操作简单等特点，值得临床推广应用。邓金峰[17]用蜂针治疗类风湿性关节炎53例，总有效率为96.23%，并认为如果将蜂毒的药理作用及针刺的调整作用结合起来，比单纯使用蜂毒或单纯针刺治疗效果好。张秀兰等[18]采用蜂毒疗法配合中药治疗类风湿性关节炎，疗效显著共治疗90例，临床治愈11例，占12.2%，显效率为93.3%，此方法特点为：疗效确切，经济简便，毒副作用小，便于临床推行，采用蜂毒疗法配合中药治疗类风湿型关节炎，取得了显著的近期疗效和稳固的远期疗效。

早在1979年，Chang Yi Han等[19]就研究发现蜂毒对佐剂性关节炎有治疗效果，他们推测蜂毒的抗关节炎机制可能有两点：通过抗原竞争改变免反应；通过类固醇或其他机制起到抗炎作用。罗卉等[20]研究肯定了蜂毒注射液对AA大鼠的抗炎作用，蜂毒能减轻大鼠关节肿胀，明显减少滑膜组织炎性细胞浸润，降低血清中TNF-α，IL-1β浓度，延缓骨质破坏。Lee等[21]研究了全蜂毒对佐剂性关节炎大鼠的治疗作用。大鼠分成治疗前组、治疗后组、模型组。治疗前组是在造模前进行蜂毒治疗，模型组右后足跖注射0.1mL完全弗氏佐剂诱导产生关节炎，治疗后组是在关节炎诱导14d后进行蜂毒治疗14d。结果发现蜂毒治疗前组抑制了炎性水肿和多关节炎的形成，蜂毒后组缓解了关节炎大鼠的炎性水肿，总之蜂毒抑制关节炎炎症和骨骼变化。Kang等[22]评估全蜂毒对佐剂性关节炎大鼠的治疗效果。每只SD雄性大鼠右后足跖注射0.1mL完全弗氏佐剂诱导佐剂性关节炎。14d后模型建立，治疗组进行皮下注射蜂毒0.1mL，对照组注射生理盐水。观察蜂毒治疗前后大鼠炎性肿胀和多关节炎指数的变化，进并行组织病理学检查，外周血血细胞计数等。结果显示全蜂毒抑制大鼠关节炎症，对佐剂性关节炎大鼠的有一定治疗作用。

3 蜂毒对类风湿性关节炎作用机制研究

类风湿性关节炎属于中医“痹症”范畴。中医认为，类风湿性关节炎是风寒湿邪入侵，导致关节、筋脉、肌肉的气血运行不畅，出现关节肿胀、疼痛、变形的病症[23]。中医理论中以毒攻毒传统学说在《黄帝内经》中早有记载，即：病生于内其治宜毒药。中医认为蜂毒疗法可使病人气血通畅，经络疏通，对痹症有良好的治疗作用[24]。蜂毒作为中药来治疗类风湿性关节炎历史悠久，但是它的作用机制及有效活性成分不清，这已成为蜂毒治疗类风湿性关节炎应用前景的障碍之一。目前认为蜂毒治疗类风湿性关节炎的主要作用机制为：①消炎镇痛作用；②改善微循环；③免疫调节作用；④促进肾上腺皮质激素分泌。

3.1 消炎镇痛作用

蜂毒中所含的蜂毒肽对烟碱型胆碱受体有选择性阻滞作用，可透过血脑屏障直接作用于中枢神经系统，据有实验证实，其镇痛作用、镇痛指数、镇痛时间优于强的松等镇痛药[25]。蜂毒中的透明质酸酶参与蜂毒对组织的局部作用，使蜂毒成分在局部渗透和扩张，达到协同镇痛作用。蜂毒肽还抑制白细胞的移行，从而也就抑制了关节炎局部的炎症反应。

3.2 改善微循环

蜂毒可以抑制血小板的凝集作用，同时蜂毒可抑制凝血致活酶的产生或使凝血致活酶失去活性，血纤维蛋白溶解活性增高，从而破坏了正常凝血过程的进行[26]。血液黏度降低，有利于微循环改善。实验结果表明[27]，活蜂螫刺可使血流量增加，尤其是针刺侧局部影响较大。同时观察到蜂针能使肢体供血增加，血管充盈加快，血流阻力减少。蜂毒改善微循环作用是治疗类风湿性关节炎的重要机理之一。

3.3 免疫调节作用

现代医学认为类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病。大量的研究发现，在类风湿性关节炎患者的滑膜组织和滑膜液中，出现异常增多的免疫细胞（如T细胞、B细胞）和免疫分子[28]。蜂毒有较强的调节免疫作用，提高各类免疫球蛋白，激活免疫控制系统。

3.4 促进肾上腺皮质激素分泌

蜂毒中所含的蜂毒明肽能刺激垂体—肾上腺轴，增加肾上腺皮质重量，使促肾上腺皮质激素和皮质激素增加[29]。这些激素具有很好的抗炎作用，从而起到抗风湿作用。

近年来，人们逐渐接受蜂毒疗法来治疗类风湿性关节炎。蜂毒疗法不仅在临床应用上得到了较好的推广，而且越来越多的学者开始深入研究蜂毒抗关节炎的作用机制。但是目前对于蜂毒抗关节炎的作用机制说法不一，仍有待于进一步地研究。

[1] 柴可夫. 类风湿性关节炎[M]. 北京: 科学技术文献出版社, 2000,18-21.

[2] 曲永鑫. 类风湿关节炎的研究进展[J]. 医药与保健, 2001, 18(5):206。

[3] 李瑞华. 类风湿性关节炎的药物治疗[J]. 中国中医药现代远程教育, 2012, 10(5): 91-92.

[4] 尹俊滨, 高飞, 等. 治疗类风湿性关节炎的研究进展[J]. 现代生物医学进展, 2009, 9(21): 4172-4174.

[5] 黄胜光, 等. 国外研究蜂毒抗炎抗痛作用的情况简介[J]. 中国蜂业, 2009, 60(4): 38-39.

[6] 庹航行,等.蜂毒及其主要临床应用的研究进展[J]. 医学理论与实践, 2009, 22(0).

[7] 赵林华, 等. 类风湿新关节炎病理生理特点与中医四诊信息的相关性分析[J]. 广州中医药大学学报, 2006, 23(2): 112-117.

[8] 蔡文虹, 孙保东, 等. 类风湿性关节炎病因学概述[J]. 中国当代医药, 2012, 19(5): 11-12.

[9] 张玲玲, 沈玉先, 魏伟, 等. 类风湿关节炎的关节滑膜病理生理机制[J]. 生理科学进展, 2003, 34(2): 144-147.

[10] 尹俊滨, 高飞, 等. 治疗类风湿性关节炎的研究进展[J]. 现代生物医学进展, 2009, 9(21): 4172-4174.

[11] 李瑞华. 类风湿性关节炎的药物治疗[J]. 中国中医药现代远程教育, 2012, 10(5): 91-92.

[12] 盛好, 安莉萍, 等. 类风湿性关节炎的中医研究近况[J]. 中国现代医药杂志, 2012, 14(1): 130-132.

[13] 段小军, 杨柳, 等. 类风湿性关节炎前足畸形重建手术的近期疗效[J]. 中国修复重建外科修复手术, 2012, 26(4): 445-448.

[14] Markham A, Lamb H M. A review of its use in the management of rheumatoid arthritis[J]. Drugs, 2002, 59 (6): 1341-1359.

[15] Ruderman EM. Current and future pharmaceutical therapy for rheumatoid arthritis[J]. Curr pharm, 2005, 11(4): 671-684.

[16] 王法祥, 等. 蜂毒治疗风湿性关节炎98例[J]. 中国民间疗法,2003, 11(6).

[17] 邓金锋.蜂针治疗类风湿性关节炎53例[J]. 针灸临床杂志, 1996,12.

[18] 张秀兰, 聂承和, 苏和祖. 蜂针疗法配合中药治疗类风湿性关节炎90例[J]. 山东中医杂志,1997.

[19] Yi Han Chang, Marcia L. Bliven. Anti-arthritic effect of bee venom[J]. Agents and Actions. 1979, 9(2).

[20] 罗卉, 左晓霞等. 蜂毒对大鼠佐剂性关节炎的影响[J].中南大学学报(医学版), 2006, 31(6).

[21] Lee, Jae Yeong, et al. Inhibitory effect of whole bee venom in adjuvant-induced arthritis rats [J]. In Vivo, 2005, 19(4): 801-805.

[22] Kang S, Pak S, et al. The whole bee venom on arthritis[J]. Am J Chin Med, 2002, 30 (1): 73-80.

[23] 宋耀鸿, 等. 从痹气理论探讨类风湿性关节炎发病机制[J]. 辽宁中医杂志, 2007, 34(8): 1056-1057.

[24] 钱锐. 蜜蜂毒的成分、药理及医用[J]. 蜜蜂杂志, 1998, (7): 7.

[25] 李晶华, 等. 蜂毒肽大鼠足三里微量注射的抗炎、镇痛作用研究[J]. 陕西中医学院学报, 2012, 35(4).:74-76.

[26] 吴国屏. 蜂毒体外抗凝和降粘作用初探[J]. 蜜蜂杂志, 1999, (6): 3.

[27] 赵明. 针灸治疗类风湿性关节炎述评[J]. 河南中医,2011,31(7).

[28] Newkirk M M. Rheumatoid factors: what do they tell us? [J]. J Rheumatol, 2002, 29: 2034-2040.

[29] 丁秀娟,奚桂芳,睢久红．针刺对类风关患者血清皮质醇含量的影响[J]．上海针灸杂志, 1993, 12(1):24．