Hedgehog-Pat/Smo-Gli信号通路介导肿瘤的侵袭转移研究进展

路景涛，何 伟，宋莎莎，魏 伟

(安徽医科大学临床药理研究所，抗炎免疫药物教育部重点实验室，抗炎免疫药物安徽省工程技术研究中心，安徽合肥 230032)

Hedgehog-Pat/Smo-Gli信号转导通路是一条十分保守的信号通路，从果蝇到脊椎动物发育中，该通路均发挥着中轴器官的形态发生作用［1］。该通路在动物的胚胎发育、组织分化等生命过程中调控着细胞分化与增殖，特别是调控着内胚层细胞的分化和增殖，而且对胚胎形成后的细胞生长和组织分化过程起着极其重要的调控功能。同时该通路还参与机体内环境稳定、组织修复并调节着上皮-间充质细胞的形态转化等生理过程［2］。该通路在肿瘤的发生中同样发挥着重要的作用，且与肿瘤的侵袭转移关系密切。本文就该通路及其在肿瘤侵袭转移中的研究进展作一综述。

1 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信号转导通路

Hedgehog基因由Nusslein-Volhard C和Wieschaus E于1980年在筛选可能引起果蝇突变的基因时首先发现的体节极性基因，该基因编码一种分泌性信号蛋白。Hedgehog-Pat/Smo-Gli信号通路包括分泌型信号糖蛋白配体 Hedgehog(Hh)、跨膜蛋白受体Patched(Pat)以及与G蛋白偶联的磷酸化受体Smoothened(Smo)组成的复合体和胶质瘤相关癌基因同源物(glioma-associated oncogene homolog，Gli，一种核转录因子)等蛋白成分。果蝇仅有一个Hh基因，该基因突变能导致果蝇的幼虫体表形成许多刺突，形状与刺猬像似，因此以其英文“hedgehog”命名。而在人类和鼠 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信号通路中有3种Hh同源基因，能编码3种Hh蛋白，即 Sonic hedgehog(Shh)，Desert hedgehog(Dhh)和Indian hedgehog(Ihh)，在许多组织、器官的形成中发挥着重要作用。Hh信号的缺失和减少，引起多种发育缺陷而导致畸形发生［2］。3种Hh蛋白家均由2个氨基端(Hh-N)和羧基端(Hh-C)结构域组成，其中Hh-N有Hh蛋白的信号活性，而Hh-C有自身蛋白水解酶的活性，同时兼有胆固醇转移酶功能。Hh蛋白是一种由上皮细胞分泌的信号蛋白，Hh可发生自身催化反应形成具有活性的双重脂质修饰蛋白，该蛋白与其受体Pat和 Smo蛋白的复合物结合，从而传导信号。Pat和Smo均为跨膜蛋白，介导信号向细胞内传递。人类有两个Pat同源基因，即Pat-1和Pat-2，两者分别编码Pat-1蛋白和Pat-2蛋白。Pat蛋白家族成员为含12次跨膜结构域的膜蛋白，与Hh结合后，在Hh信号通路中起着负调控作用。Smo蛋白为7次跨膜蛋白，与G蛋白偶联受体同源，其功能受Pat的影响，发挥着转导Hh信号的关键作用。在哺乳动物中，Gli为具有锌指结构核转录因子，分子量为155KD。人类有3个Gli的同源基因Gli-1，Gli-2和Gli-3，分别编码 Gli-1，Gli-2 和 Gli-3 蛋白［1，3］。

3种核转录因子蛋白Gli均具有十分相似氨基序列，有5个高度保守的串联锌指结构及组氨酸-半胱氨酸相连接的序列。其中，Gli-l被证实与神经胶质瘤 (Glioma)形成有关而首先被命名，相对于核转录因子Gli-2和Gli-3，对Gli-l的研究较多。3种Gli具有不同的转录激活或抑制功能。一般来讲，Gli-l仅有激活功能［4］，而 Gli-2，Gli-3 同时可以发挥转录激活与抑制的功能，因为后者的C、N末端存在不同的蛋白激活和抑制区域，即3种Gli-1，Gli-2，Gli-3蛋白的C末端均存在激活区，而Gli-2，Gli-3的N末端还具有转录抑制区域，同时C末端能与其他分子相互作用，并将其定位于胞质内，N末端则促其向胞核内转移［5］。现有的研究认为Gli-2基因与人类疾病较少相关，Gli-3基因的不同突变则引起不同的表型出现，包括轴前、中央及轴后多指等［6］。Gli-1在各种肿瘤中异常表达，近年的研究多集中探索核转录因子Gli功能状态改变的上游蛋白及其他信号通路，如Costal蛋白、Fused激酶等，而对Gli-1调控的下游基因及其与下游信号通路相互作用研究较少。随着对该信号通路在脊椎动物发育中研究不断加深，使对其调控功能和机制的认识不再局限于生物的胚胎发育，在肿瘤特别是在上皮类肿瘤发生中作用的研究逐渐增多［7］。研究表明，该信号通路在多种内胚层来源的组织器官中异常激活，并诱发该类组织器官的肿瘤，占肿瘤的三分之一以上，该信号通路异常激活最早在痣样基底细胞癌综合征中被证实，其后在基底膜癌、胃癌、结直肠癌、前列腺癌、食管癌、胰腺癌、乳腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌及原发性肝癌等肿瘤中相继被发现［8－9］。

当细胞间质中Hh缺乏时，细胞表面受体Pat与次跨膜蛋白Smo结合并阻止Smo转位到细胞膜，从而抑制Smo的活性及在细胞表面的定位，该信号通路处于失活状态;当细胞间质中存在Hh信号存在时，Hh诱导Smo羧基端的多个丝/苏氨酸残基磷酸化，使Smo在细胞表面聚集并激活，驱动蛋白样分子COS2及丝/苏氨酸激酶Fus，Sufu形成复合物并从微管上解离下来，激活Gli，Gli转运至胞核，最终激活目的靶基因的转录［10］。Gli为Hh信号通路的核转录因子，被激活直接导致Hh信号通路下游目的基因转录水平的改变［11］。而Hh通路中的上游蛋白并不能直接导致Gli功能状态的变化，Gli通过与蛋白复合体内组成成份的激酶磷酸化或者其他相关因子的相互作用，在多种水平上被调节，影响Gli的活性及其在细胞内的定位［12］。

2 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信号通路与多种肿瘤的侵袭转移

文献报道Hedgehog-Pat/Smo-Gli信号通路对多种类型细胞转移与迁移的控制及血管形成发挥着重要作用［13－15］;该信号促进骨髓来源的内皮祖细胞的增殖、转移，促进与肿瘤密切关系的血管生成。该信号通路与胃癌、胰腺癌、食管癌、膀胱癌、神经胶质瘤前体、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等肿瘤的再生、侵袭与转移密切相关［16－22］。

2.1 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信号通路与胃癌侵袭转移胃癌组织中，Hedgehog-Pat/Smo-Gli信号通路与肿瘤分化程度、淋巴结转移呈正相关［19］。Wang等［23］通过免疫组化、PCR等方法检测了该通路成分，并分析了通路与胃癌侵袭转移的关系。结果表明，Hedgehog-Pat/Smo-Gli信号通路的Shh，Smo与胃癌的侵袭、临床分期及肿瘤细胞的分化有相关性。Yoo等等［24］报道，通路的配体Shh能够诱导胃癌细胞的侵袭转移，而通路的抑制剂KAAD-cyc或通路配体Shh的抗体减少了胃癌细胞的侵袭转移，Shh诱导的胃癌细胞的侵袭转移被TGF-β抗体或TGF-β1 siRNA拮抗。Shh增加了胃癌细胞的ALK5蛋白及Smad3的磷酸化，KAAD-cyc或Shh抗体、TGF-β1抗体减少了胃癌细胞的ALK5蛋白及Smad3的磷酸化，而ALK5抑制则明显抑制了Smad3的磷酸化及MMPs的活性以及胃癌细胞的侵袭转移。ALK5 siRNA或Smad3 siRNA转染减少了Shh刺激的胃癌细胞侵袭与转移。由此得出Hedgehog-Pat/Smo-Gli信号通路促进了胃癌细胞的侵袭，其机制与TGF-beta介导的 ALK5-Smad3通路有关。Yoo［19］另一研究还发现Hedgehog-Pat/Smo-Gli信号通路通过PI3K/Akt通路介导了MMP-9的表达，从而促进胃癌的侵袭转移［43］。

2.2 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信号通路与胰腺癌侵袭转移

Thayer等［9］对胰腺癌转基因鼠模型和人胰腺癌进行对比分析发现，Shh信号通路中的各个蛋白质或mRNA不论在小鼠还是人的正常胰腺导管上皮中均无表达，但在胰腺上皮内瘤样病变和浸润性癌灶中有高强度的表达。通路的抑制剂Cyclopamine可以减少胰腺癌中Snail蛋白的表达，上调细胞粘附蛋白E-cadherin的表达，同时抑制细胞上皮-间质转化，从而导致胰腺癌侵袭转移的减少(P＜0.0001)，相反胰腺导管上皮肿瘤细胞Gli高表达而胰腺癌侵袭力增加，并伴有细胞粘附蛋白E-cadherin的下调;同时Cyclopamine抑制了移植性胰腺癌肿瘤小鼠的转移(1/7)，而对照组7只小鼠全部发生转移［21］。Nagai等［25］对 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信号通路介导胰腺癌侵袭转移的机制进行了研究，结果Cyclopamine抑制胰腺癌的侵袭与减少MMP-9的表达有关。Gli-1转染胰腺癌细胞激活该通路，则增加了胰腺癌细胞的侵袭，同时增加了MMP-9的表达。同时又通过MMP-9 siRNA的干扰胰腺癌细胞后，MMP-9 siRNA抑制了胰腺癌细胞的侵袭，减少了MMP-9的表达，推测该通路通过上调MMP-9的表达而介导了胰腺癌的侵袭。Inaguma［26］对 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信号通路介导胰腺癌侵袭转移的机制进一步研究表明，作为胰腺癌的预后不良的主要标记MUC5AC是Gli的直接的转录靶点，Gli-1激活MUC5AC的启动子，增加MUC5AC蛋白表达，从而干扰E-cadherin的在肿瘤细胞间的膜定位，导致肿瘤细胞间的粘附减少，增加胰腺癌的转移和侵袭，Gli-1与Gli-2基因敲除后则减弱了胰腺癌的侵袭与转移。Onishi［17］研究了低氧下条件下胰腺癌通路Smo的转录增加，直接诱发胰腺癌低氧条件下的侵袭与转移，Gli-1通过MMP-9及雌激素受体介导胰腺癌的侵袭。

2.3 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信号通路与食管癌侵袭转移Mori等［27］检测34株食道鳞状上皮细胞肿瘤细胞株，结果91%(31/34)的细胞株表达 Gli-1，而34株细胞全部表达Shh，Pat，Smo。且Gli-1与肿瘤位置的深度及淋巴结转移、不良预后有关。同时他们检测了通路抑制剂Cyclopamine，Gli-1siRNA等对食管癌ESCC细胞增殖与转移的影响，结果Cyclopamine明显抑制ESCC细胞Gli-1的表达，同时抑制其增殖与转移，并且Gli-1siRNA同样抑制细胞的生长与转移。Isohata N等报道了Hh信号通路可以通过EMT信号介导食管的角质形成细胞及食管癌的侵袭与生长［28］，且Gli-1的表达与食管癌血管侵袭，淋巴侵袭，预后不良有相关性［29］。

2.4 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信号通路与膀胱癌侵袭转移Azoulay等［30］研究了Hedgehog-Pat/Smo-Gli信号通路与膀胱癌淋巴结转移的相关性，结果表明该信号通路的Shh上皮表达明显与膀胱癌淋巴结转移 (P=0.004)成正相关，同时信号通路Dhh与精囊腺转移 (P=0.03)及膀胱颈转移(P=0.0008)也具有相关性。He［31］也发现 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信号通路的Shh，Pat-1，Gli-1阳性蛋白表达与膀胱癌的静脉侵袭及淋巴结转移明显相关。但Mechlin［32］发现Gli-2的表达与膀胱癌的侵袭有关，而与增殖可能无关。

2.5 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信号通路与乳腺癌侵袭转移Onishi［33］研究了 Hedgehog-Pat/Smo-Gli通路与乳腺癌的侵袭关系，结果该通路介导了乳腺癌的侵袭。Souzaki［34］进一步研究发现 Hedgehog-Pat/Smo-Gli增殖非依赖性介导乳腺癌非侵袭原位导管癌向侵润性导管癌转变，其机制与该通路Gli-1启动VEGF的启动子，从而上调VEGF的表达，促进血管内皮细胞生成有关，同时该通路还通过上调MMP-2以及MMP-9的表达，破坏肿瘤周围的基质，从而增加乳腺癌的侵袭转移。

2.6 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信号通路与神经细胞瘤的侵袭转移 Shida［35］和 Fendrich［36］先后报道了 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信号通路与神经内分泌瘤及胶质瘤的侵袭转移有关。敲除通路的Gli-1后，MMP-9的表达下调，而E-cadherin的表达上调［16］，从而抑制了肿瘤的侵袭转移。Hsieh等［37］发现Hedgehog-Pat/Smo-Gli介导了IGF胰岛素样生长因子依赖的神经胶质瘤干细胞的侵袭转移，而Gli-1的抑制剂抑制了胰岛素样生长因子依赖的神经胶质瘤干细胞的侵袭转移。Cao［38］同样报道了增加Gli-1的转录激活可以促进神经胶质母细胞瘤的侵袭转移。

2.7 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信号通路与结肠癌的侵袭转移 Ruiz等［39］发现Gli调节胚胎干细胞样因子从而介导结肠癌的高侵袭及转移。同时HHIP siRNA下调该通路拮抗蛋白HHIP的表达后，则促进了结肠癌的生长与转移，同样HHIP基因的超甲基化和染色体重组也导致了结肠癌的生长与转移［40］。

2.8 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信号通路与肝癌的侵袭转移Hedgehog-Pat/Smo-Gli信号通路的异常激活在HCC的发病中发挥了重要作用。Cheng发现该信号激活与肝癌脉管侵袭及肝细胞的增殖成正相关［41］。Chen等［42］同样报道了Hedgehog-Pat/Smo-Gli信号通路与肝肿瘤的干细胞的侵袭与耐受有关。而我们研究的也发现该通路参与了原发性肝细胞的侵袭转移，其机制可能与该通路激活后，激活MAPK/ERK信号通路、最终增加MMP-9蛋白表达有关［43］。

2.9 Hedgehog-Pat/Smo-Gli信号通路与其他肿瘤的侵袭转移 Karhadkar首次报道了Hedgehog-Pat/Smo-Gli信号通路介导介导前列腺癌的侵袭［22］，同时具有侵袭性的前列腺癌的肿瘤干细胞伴有Hh通路的增强［44］。研究表明卵巢癌的侵袭与转移伴有Gli-1的过表达［18］，KAAD-cyc处理卵巢癌细胞后，KAAD-cyc则抑制了卵巢癌细胞的侵袭转移，而Alexaki［45］也发现Gli-2直接参与了黑色素瘤的侵袭与转移。另有文献报道Hedgehog-Pat/Smo-Gli信号通路参与非小细胞肺癌的上皮间质转化及转移，抑制剂Shh siRNA则能抑制非小细胞肺癌转移［46］。Liao［47］用免疫组化方法检测了 Gli-1的表达，结果Gli－1与子宫内膜癌的非子宫肌层的侵袭(P=0.004)及浅表子宫肌层的侵袭(P=0.041)均有相关性。近年来还发现［48］选择性剪接的Gli两种亚型Gli1△N，tGli1，他们分别主要存在于正常和肿瘤组织，后者主要介导多种肿瘤的侵袭与转移［48］。同时该通路还在脑肿瘤细胞的生长、转移及局部侵袭中发挥关键性的作用［49］。

3 结语与展望

人们首先发现了Hedgehog-Pat/Smo-Gli信号通路参与了基底膜癌的发生发展，并以此认为该通路可能不参与肿瘤侵袭转移，但随着对其研究的深入，越来越多的证据证实了该通路参与了多种肿瘤的分化、侵袭与转移，其异常激活是肿瘤侵袭转移的主要原因之一。但该通路参与肿瘤侵袭转移的具体机制不明，对其进一步研究必将有助于全面认识肿瘤侵袭转移的分子机制，并针对该信号通路的特异性的分子靶向治疗有望成为临床上治疗肿瘤侵袭转移有效策略。

［1］Ruizi AA，Sanchez P，Dahmane N.Gli and hedgehog in cancer:tumours，embryos and stem cells［J］.Nat Rev Cancer，2002，2:361－72.

［2］Christopher W，Wilson A，Chuang P T.Mechanism and evolution of cytosolic hedgehog signal transduction［J］.Development，2010，137:2079－92.

［3］Sasaki H，Nishizaki Y，Hui C，et al.Regulation of Gli2 and Gli3 activities by an amino-terminal repression domain:implication of Gli2 and Gli3 as primary mediators of Shh signaling［J］.Development，1999，126:3915－24.

［4］Stepan V，Ramamoorthy S，Nitsche H，et al.Regulation and function of the sonic hedgehog signal transduction pathway in isolated gastric parietal cells［J］.J Biol Chem，2005，280:15700－8.

［5］Price M A，Kalderon D.Proteolysis of the hedgehog signaling effector cubitus interruPtus requires phosphorylation by glyeogen synthase kinase 3 and casein kinasel［J］.Cell，2002，108:823－ 35.

［6］Buttitta L，Mo R，Hui C C，Fan C M.Interplays of Gli2 and Gli3 and their requirement inmediating Shh-dependent sclerotome induction［J］.Development，2003，130:6233－ 43.

［7］Marini K D，Payne B J，Watkins D N，Martelotto L G.Mechanisms of hedgehog signalling in cancer［J］.Growth Factors，2011，29:221－34.

［8］Caro I，Low J A.The role of the hedgehog signaling pathway in the development of basal cell carcinoma and opportunities for treatment［J］.Clin Cancer Res，2010，16:3335－9.

［9］Thayer S P，di Magliano M P，Heiser P W，et al.Hedgehog is an early and late mediator of pancreatic cancer tumorigenesis［J］.Nature，2003，425:851－6.

［10］Goetz J A，Suber L M，Zeng X，Robbins D J.Sonic hedgehog as a mediator of long-range signaling［J］.Bioessays，2002，24:157－65.

［11］Cohen M M Jr.The hedgehog signaling network［J］.Am J Med Genet，2003，123:5－28.

［12］Merchant M，Vajdos F F，Ultsch M，et al.Suppressor of fused regulates Gli activity through adual binding mechanism［J］.Mol Cell Biol，2004，24:8627－41.

［13］Merchan P，Bribian A，Sanchez-Camacho C，et al.Sonic hedgehog promotes the migration and proliferation of optic nerve oligodendrocyte precursors［J］.Mol Cell Neurosci，2007，36:355－68.

［14］Deshpande G，Swanhart L，Chiang P，Schedl P.Hedgehog signaling in germ cell migration［J］.Cell，2001，106:759－69.

［15］Vokes S A，Yatskievych T A，Heimark R L，et al.Hedgehog signaling is essential for endothelial tube formmion during vasculogenesis［J］.Development，2004，131:4371－80.

［16］Wang K，Pan L，Che X，et al.Sonic Hedgehog/GLI signaling pathway inhibition restricts cell migration and invasion in human gliomas［J］.Neurol Res，2010，32:975－ 80.

［17］Onishi H，Kai M，Odate S，et al.Hypoxia activates the hedgehog signaling pathway in a ligand-independent manner by upregulation of Smo transcription in pancreatic cancer［J］.Cancer Sci，2011，102:1144－50.

［18］Liao X，Siu M K，Au C W，et al.Aberrant activation of hedgehog signaling pathway in ovarian cancers;effect on prognosis，cell invasion and differentiation［J］.Carcinogenesis，2009，30:131－40.

［19］Yoo Y A，Kang M H，Kim J S，Oh S C.Sonic hedgehog signaling promotes motility and invasiveness of gastric cancer cells through TGF-beta-mediated activation of the ALK5-Smad 3 pathway［J］.Carcinogenesis，2008，29:480－90.

［20］Moil Y，Okumura T，Tsunoda S，et al.Gli-1 expression is associated with lymph node metastasis and tumor progression in esophageal squamous cell carcinoma［J］.Oncology，2006，70:378－89.

［21］Feldmann G，Dhara S，Fendrich V，et al.Blockade of hedgehog signaling inhibits pancreatic cancer invasion and metastases:a new paradigm for combination therapy in solid cancers［J］.Cancer Res，2007，67:2187－96.

［22］Karhadkar S S，Bova G S，Abdallah N，et al.Hedgehog signalling in prostate regeneration，neoplasia and metastasis［J］.Nature，2004，431:707－12.

［23］Wang L H，Choi Y L，Hua X Y，et al.Increased expression of sonic hedgehog and altered methylation of its promoter region in gastric cancer and its related lesions［J］.Mod Pathol，2006，19:675－83.

［24］Yoo Y A，Kang M H，Lee H J，et al.Sonic hedgehog pathway promotes metastasis and lymphangiogenesis via activation of Akt，EMT，and MMP-9 pathway in gastric cancer［J］.Cancer Res，2011，71:7061－70.

［25］Nagai S，Nakamura M，Yanai K，et al.Gli1 contributes to the invasiveness of pancreatic cancer through matrix metalloproteinase-9 activation［J］.Cancer Sci，2008，99:1377－84.

［26］Inaguma S，Kasai K，Ikeda H.GLI1 facilitates the migration and invasion of pancreatic cancer cells through MUC5AC-mediated attenuation of E-cadherin［J］.Oncogene，2011，30:714－23.

［27］Mori Y，Okumura T，Tsunoda S，et al.Gli-1 expression is associated with lymph node metastasis and tumor progression in esophageal squamous cell carcinoma［J］.Oncology，2006，70:378－ 89.

［28］Isohata N，Aoyagi K，Mabuchi T，et al.Hedgehog and epithelialmesenchymal transition signaling in normal and malignant epithelial cells of the esophagus［J］.Int J Cancer，2009，125:1212－21.

［29］Wei L，Xu Z.Cross-signaling among phosphinositide-3 kinase，mitogen-activated protein kinase and sonic hedgehog pathways exists in esophageal cancer［J］.Int J Cancer，2011，129:275－ 84.

［30］Azoulay S，Terry S，Chimingqi M，et al.Comparative expression of hedgehog ligands at different stages of prostate carcinoma progression［J］.J Pathol，2008，216:460－ 70.

［31］He H C，Chen J H，Chen X B，et al.Expression of hedgehog pathway components is associated with bladder cancer progression and clinical outcome［J］.Pathol Oncol Res，2012，18:349－55.

［32］Mechlin C W，Tanner M J，Chen M，et al.Gli2 expression and human bladder transitional carcinoma cell invasiveness［J］.J Urol，2010，184:344－51.

［33］Onishi H，Katano M.Hedgehog signaling pathway as a therapeutic target in various types of cancer［J］.Cancer Sci，2011，102:1756－60.

［34］Souzaki M，Kubo M，Kai M.Hedgehog signaling pathway mediates the progression of non-invasive breast cancer to invasive breast cancer［J］.Cancer Sci，2011，102:373－81.

［35］Shida T，Furuya M，Nikaido T，et al.Sonic hedgehog-Gli1 signaling pathway might become an effective therapeutic target in gastrointestinal neuroendocrine carcinomas［J］.Cancer Biol Ther，2006，5:1530－8.

［36］Fendrich V，Waldmann J，Esni F，et al.Snail and sonic hedgehog activation in neuroendocrine tumors of the ileum［J］.Endocr Relat Cancer，2007，14:865－74.

［37］Hsieh A，Ellsworth R，Hsieh D.Hedgehog/GLI1 regulates IGF dependent malignant behaviors in glioma stem cells［J］.Cell Physiol，2011，226:1118－27.

［38］Cao X，Geradts J，Dewhirst M W，Lo H W.Upregulation of VEGF-A and CD24 gene expression by the tGLI1 transcription factor contributes to the aggressive behavior of breast cancer cells［J］.Oncogene，2012，31:104－15.

［39］Ruiz i Altaba A.Hedgehog signaling and the Gli code in stem cells，cancer，and metastases［J］.Sci Signal，2011，4:pt9.

［40］Taniguchi H，Yamamoto H，Akutsu N，et al.Transcriptional silencing of hedgehog-interacting protein by CpG hypermethylation and chromatic structure in human gastrointestinal cancer［J］.J Pathol，2007，213:131－9.

［41］Cheng W T，Xu K，Tian D Y，et al.Role of hedgehog signaling pathway in proliferation and invasiveness of hepatocellular carcinoma cells［J］.Int J Oncol，2009，34:829－36.

［42］Chen X，Lingala S，Khoobyari S，et al.Epithelial mesenchymal transition and hedgehog signaling activation are associated with chemoresistance and invasion of hepatoma subpopulations［J］.J Hepatol，2011，55:838－45.

［43］Lu J T，Zhao W D，He W，Wei W.Hedgehog signaling pathway mediates invasion and metastasis of hepatocellular carcinoma via ERK pathway［J］.Acta Pharmacol Sin，2012，33:691－700.

［44］Klarmann G J，Hurt E M，Mathews L A，et al.Invasive prostate cancer cells are tumor initiating cells that have a stem cell-like genomic signature［J］.Clin Exp Metastasis，2009，26:433－ 46.

［45］Alexaki V I，Javelaud D，Van Kempen L C，et al.GLI2-mediated melanoma invasion and metastasis［J］.J Natl Cancer Inst，2010，102:1148－59.

［46］Maitah M Y，Ali S，Ahmad A，et al.Up-regulation of sonic hedgehog contributes to TGF-β1-induced epithelial to mesenchymal transition in NSCLC cells［J］.PLoS One，2011，6:e16068

［47］Liao X，Siu M K，Au C W，et al.Aberrant activation of hedgehog signaling pathway contributes to endometrial carcinogenesis through beta-catenin［J］.Mod Pathol，2009，22:839－ 47.

［48］Zhu H，Lo H W.The human glioma-associated oncogene homolog 1(GLI1)family of transcription factors in gene regulation and diseases［J］.Curr Genomics，2010，11:238－ 45.

［49］Mimeault M，Batra S K.Complex oncogenic signaling networks regulate brain tumor-initiating cells and their progenies:pivotal roles of wild-type EGFR，EGFRⅧ mutant and hedgehog cascades and novel multitargeted therapies［J］.Brain Pathol，2011，21:479－500.