53例脊肌萎缩症Ⅱ型患者的临床特征①

张淑，吴士文，李华

·临床观察·

53例脊肌萎缩症Ⅱ型患者的临床特征①

张淑，吴士文，李华

目的探讨脊肌萎缩症(SMA)-Ⅱ型患者的临床特征。方法对门诊基因确诊的53例SMA-Ⅱ患者的临床和实验室资料给予分析，并进行问卷调查。结果男∶女为1.04∶1(27∶26)。本次就诊年龄为9个月～7.8岁，平均3.35岁。首次基因确诊平均年龄为17.27月龄。15%有家族史，其余均为散发。23%母亲孕期异常。87%患者反复感冒，咳痰无力，但均未进行常规肺活量监测，也未给予咳痰器辅助咳痰。83.4%患者有饮水呛咳。53%半流质饮食，均未予胃管辅助。所有患者均表现为四肢呈对称性、弛缓性瘫痪，下肢重于上肢，87.7%患者下肢的肌力仅1～2级，近端重于远端，腱反射减弱或消失，无病理反射。92%患者存在脊柱轻度～中度后凸、侧弯。83%双下肢髋关节、膝关节、踝关节、跟腱有轻、中、重度挛缩畸形，均未予畸形矫正处理。肌电图表现为广泛神经源性损害。所有患者均未接受学前教育，85%患者未接受正规康复训练。结论SMA-Ⅱ型患者大多表现型极其相似，较为严重，大多没有得到正规的教育、护理和康复。

脊肌萎缩症；临床特征；康复

[本文著录格式]张淑，吴士文，李华.53例脊肌萎缩症Ⅱ型患者的临床特征[J].中国康复理论与实践,2013,19(6):586-588.

脊肌萎缩症(spinal muscular atrophy,SMA)是由运动神经元生存(survival motor neuron,SMN)基因缺陷引起的一种常见的神经系统常染色体隐性遗传病，以脊髓前角细胞变性为病理特征，临床主要表现为进行性下运动神经元性对称性肌肉无力和萎缩，是婴幼儿最常见的致死性疾病之一。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2011年3 ～4月本院门诊收治的SMA-Ⅱ型患者53例，可独坐，从未独立行走。均经基因证实SMN基因缺失，从而确诊SMA。所有检测均采用MLPA基因检测方法，其中1例为SMN基因杂合缺失，52例纯合缺失。66%(35例)为SMN1基因外显子7纯合缺失，32%(17例)为SMN1基因外显子7、8纯和缺失。这与文献报道基本一致[1]。

1.2 方法

由专科医师进行病史采集、临床查体和实验室检查，并给予分析。对所有研究对象家属进行问卷调查。

2 结果

2.1 一般情况

53例患者中，男性27例，女性26例，男∶女＝1.04∶1。患者双亲均表型正常，部分父母行基因检测。本次就诊年龄为9个月～7.8岁，平均3.35岁。基因确诊平均年龄为17.27月龄。15%(8例)患者具有家族史，其余均为散发。23%(12例)患者母亲孕期异常，包括先兆流产、妊娠反应大、胎动减少等。

2.2 临床表现

均缓慢隐匿起病，进行性加重。首发症状多表现为对称性肢体无力或肌萎缩，累及躯干肌、四肢肌、颈肌、内脏平滑肌等身体多个部位。87%(46例)患者感冒后咳痰无力，肋间肌麻痹，康复时间延长，甚至需要重症监护治疗，但所有患者均没有进行常规肺活量监测。所有患者未予咳痰器辅助咳痰。83.4%(44例)患者有饮水呛咳，53%(28例)半流质饮食，均未予胃管辅助，部分患者同时并发括约肌功能障碍、反酸等临床表现。87.7%(47例)患者下肢重于上肢，近端重于远端，下肢的肌力1～2级，部分患者伴全身不同程度的肌束震颤，分布广泛，包括肢体肌肉和舌部肌肉。所有患者均出现腱反射减弱或消失，无病理反射，均未出现腓肠肌假性肥大、眼肌麻痹、共济失调、智能障碍等。92%(49例)患者存在脊柱不同程度后凸、侧弯。83%(44例)患者出现双下肢髋关节、膝关节、踝关节、跟腱轻、中、重度挛缩畸形，均未予畸形矫正处理。所有患者均未接受正规学前教育，仅有15%(8例)患者接受康复训练。

2.3 辅助检查

53例患者均经基因检查确诊。41例行肌电图检查，均显示神经源性损害(100.0%)，表现为纤颤电位，束颤电位，巨大电位和复合运动单位动作电位波幅，时限增加及干扰相减少，均不伴肌源性损害。部分患者给予血清肌酶学检查，部分患者出现肌酸激酶(CK)增高和肌酸激酶MB型同工酶(CK-MB)增高。8例行肌肉活检，病理结果示：HE染色见肌萎缩纤维呈簇状分布，境界清楚。病情较重者呈束性萎缩，少数为小群萎缩，并发有结缔组织增生。结果符合神经细胞病变引起的继发性肌肉组织病理改变。

3 讨论

3.1 病因与临床表现

目前，SMA致病基因明确，定位于5号染色体长臂1区3带(5q13)的SMN基因。人类基因含有2个高度同源的SMN：端粒侧的SMN1和中心粒侧SMN2。超过90%的SMA患者为SMN基因纯合缺失所致，少数病例可由SMN1基因点突变或小的缺失引起[1]。本次门诊就诊患者中98%患者为SMN1基因纯合缺失，仅1例为基因杂合缺失。

SMA临床特征为四肢及躯干肌肉对称性、渐进性、迟缓性肌肉无力和肌肉萎缩。根据患者的发病时间和临床症状，SMA一般可以分为4种类型：SMA-Ⅰ、SMA-Ⅱ、SMA-Ⅲ和SMA-Ⅳ。其中SMA-Ⅰ最为严重，患者从未独坐，多因喂养和呼吸困难而于2岁之内死亡。SMA-Ⅱ为慢性婴儿型，通常在7～18个月内发病，患者能坐，但从未能站立行走，大多可以存活至10～20岁。SMA-Ⅲ为青少年型，患者能够站立和行走，病情发展缓慢，一般可存活至成年。SMA-Ⅳ则为成年型，一般于20～30岁以后发病，主要表现为缓慢发生、渐进的上下肢近端肌无力和肌萎缩。

另外，还存在少数其他类型的SMA，包括：X-连锁遗传方式的SMA、呼吸窘迫性SMA、脊髓炎髓性肌萎缩症以及远端型SMA等。

国际上SMA-Ⅰ约占被诊断的SMA患者的一半[1]。然而在我们的门诊中此型少见，可能是大多SMA-Ⅰ在得到诊断前就死亡。在门诊就诊最常见的类型为Ⅱ型，约占总SMA就诊人数的72%。首发症状多表现为对称性肢体无力或肌萎缩，其中下肢重于上肢，近端重于远端。多数患者出现脊柱畸形及肌腱挛缩，均出现腱反射减弱或消失，无病理反射、无感觉障碍。这些临床特点与国外报道相一致[2]。

3.2 鉴别诊断

根据明确的基因检测结果和典型的临床表现，SMA诊断并不困难。但因临床医师所属专业不同，仍易出现误诊和漏诊。需与下列几种疾病相鉴别。

3.2.1 进行性肌营养不良 多于3～4岁起病，进行性加重的对称性肌无力、肌萎缩，常伴有腓肠肌的假性肥大，是一种原发于肌肉的遗传性神经肌肉疾病。肌电图显示肌源性损害，常有CK、CK-MB等的异常增高。

3.2.2 先天性重症肌无力 多在出生时或2岁以内起病，临床表现为肌无力，多伴有眼外肌麻痹。该疾病是一组少见的遗传性神经肌肉接头疾病，存在多种神经肌肉接头传递障碍机制。抗胆碱酯酶药物治疗有效。

3.2.3 先天性肌张力不全 多以婴儿期起病，进展缓慢，临床表现为肌张力低下，无肌肉萎缩，肌电图和肌肉活检正常，是一种罕见的遗传性先天性肌病，基因检测无SMN基因的突变或缺失。

3.3 并发症及其对症支持治疗

3.3.1 呼吸问题 SMA尚无有效的治疗方法，主要的治疗集中在对症支持治疗。其中呼吸问题是SMA患者最主要的患病原因，更是Ⅰ、Ⅱ型患者最普遍的死亡原因。甚至部分患者首发症状为呼吸肌无力，睡眠中出现呼吸困难就诊，最终被发现为SMA。

有研究证明，肺活量与患者的预后直接相关。多数SMA-Ⅰ型患者的肺活量均小于100 ml或200 ml。若保持患者肺活量大于200 ml，多数Ⅰ型患者也可存活到10岁以上，部分Ⅱ型SMA可以存活到40岁以上[3]。因此，对于SMA患者应该给予严密的呼吸监护、呼吸道管理和呼吸支持。

本组中87%的患者反复出现感冒后咳痰无力，恢复时间较正常延长，但所有患者均没有进行常规肺活量监测。也未给予咳痰器辅助咳痰，促进清理气道。研究认为，5岁以上、肺活量小于65%预测值或并发夜间换气不足临床症状的患者，均应定期监测其最大肺活量和夜间血氧饱和度。建议患者先行多导呼吸睡眠监测。若存在高碳酸血症性呼吸功能障碍，推荐使用呼吸机辅助夜间呼吸[4]。而本次就诊的所有患者均未进行过呼吸睡眠监测，也未使用任何模式的呼吸机辅助夜间呼吸。

3.3.2 进食及营养问题 本组门诊就诊的SMA患者中，80%以上的SMA患者存在进食及营养问题，仅一半患者给予半流质饮食。尽管部分患者并发括约肌功能障碍，不能正常进食和消化食物，均没有给予胃管等辅助进食。

对于SMA患者来说，消化系统问题主要表现在摄取食物困难，咀嚼无力，消化道运输食物无力。有研究发现，SMA患者出现消化道问题与其运动功能最大状态直接相关，而与年龄和分型无明显相关性[5]。本次就诊的SMA-Ⅱ患者中，并发消化系统功能障碍的患者与年龄无任何相关性，大多数患者出现营养不良问题，肺部感染机会也增加。进行性吞咽困难、消化道肌肉无力和反复的呼吸道感染已成为SMA-Ⅱ型患者最重要的死亡原因[6]。

因此，患者应该就诊专科，根据神经电生理技术如复合肌肉动作电位来评估最大运动功能能力，依据患者目前所处的运动功能状态，个体化给予留置胃管，调整进餐时间，解决进食问题。

本次就诊患者中16.6%未累及吞咽肌，但因活动量减少均出现营养过剩性肥胖等，加重患者的负担，加速病情的恶化。

目前，国际上对于SMA患者的营养评估及合适的营养成分特殊配方还没有达成共识。建议中国SMA患者遵循国际SMA护理标准，以得到较为正确的饮食护理方式和合适的饮食计划，提高中国SMA患者的生活质量。

3.3.3 肌肉无力 肌肉无力使患者出现不同程度的脊柱畸形和肌腱挛缩，导致患者最终死于肺部压缩、呼吸困难。有研究发现，Cobb角每增加10°，最大肺活量将减少4.7%，最大呼气峰值降低3.3%[7]。

3.3.4 关节变形 康复训练被公认为可以有效地预防脊柱变形，关节挛缩，延长行走时间。然而，中国大多数患者未给予必要的重视。

本次就诊患者仅15%曾给予康复训练。轻便、可变化的支架可预防关节变形，背架的使用可增进坐姿维持。小于5岁脊柱侧弯严重且进展较快的患者可给予量身定做的可伸缩变化的矫形器，来控制早期的脊柱侧弯和骨盆倾斜[8]。年龄较大的患者脊柱弯曲进展较慢，可考虑给予外科手术治疗。

研究表明，大于10岁的患者给予脊椎融合术等外科手术治疗可取得满意的效果。但外科脊柱矫形手术是否可改善肺部功能，专家尚未形成共识[9]。本组就诊的患者中大多存在脊柱侧弯畸形，但85%的患者均未重视康复训练。所有患者均未接受脊柱矫形手术治疗。

因此，存在脊柱侧弯的患者需就诊于专科，请康复科医师给予量身定做康复器材，严重脊柱畸形应给予矫形，并且术前术后配合完整的康复训练，从而有效地预防病情恶化，延缓病情发展。

随着分子生物学的不断发展，分子诊断已具有确诊意义，且SMA基因筛查和产前诊断等检测技术都得到不断改进。

本组资料研究发现，中国SMA-Ⅱ型患者大多表现型极其相似，较为严重，而且均未得到正规的教育、康复和护理。国内SMA患者的护理和对症支持治疗未得到重视，SMA患者的康复及护理工作同国际标准还存在很大的差距。

[1]朱生元.中国人群SMN1基因拷贝数的分子鉴定及脊肌萎缩症快速基因诊断[D].广州:南方医科大学,2008.

[2]Lunn MR,Wang CH.Spinal muscular atrophy[J].Lancet, 2008,371(9630):2120-2123.

[3]Bach JR,Tuccio MC,Khan U,et al.Vital capacity in spinal muscular atrophy[J].Phys Med Rehabil,2012,91(6):487-493.

[4]Markström A,Cohen G,Katz-Salamon M.The effect of long term ventilatory support on hemodynamics in children with spinal muscle atrophy(SMA)typeⅡ [J].Sleep Med,2010,11 (2):201-204.

[5]Chen YS,Shih HH,Chen TH,et al.Prevalence and risk factors for feeding and swallowing difficulties in spinal muscular atrophy typesⅡandⅢ[J].J Pediatr,2012,160(3):447-451.

[6]Sproule DM,Montes J,Dunaway S,et al.Adiposity is increased among high-functioning,non-ambulatory patients with spinal muscular atrophy[J].Neuromuscul Disord,2010,20(7): 448-452.

[7]Robinson D,Galasko CS,Delaney C,et al.Scoliosis and lung function in spinal muscular atrophy[J].Eur Spine,1995,4(5): 268-273.

[8]Akbarnia BA,Marks DS,Boachie-Adjei O,et al.Dual growing rod technique for the treatment of progressive early-onset scoliosis:a multicenter study[J].Spine(Phila Pa 1976),2005,30 (17 Suppl):S46-S57.

[9]Chng SY,Wong YQ,Hui JH,et al.Pulmonary function and scoliosis in children with spinal muscular atrophy typesⅡ andⅢ[J].Paediatr Child Health,2003,39(9):673-676.

Clinical Features of Spinal MuscularAtrophy TypeⅡ:53 Cases Report

ZHANG Shu,WU Shi-wen,LI Hua.Department of Neurology, Chinese People's Army Police Force General Hospital,Beijing 100039,China

ObjectiveTo investigate the clinical features of spinal muscular atrophy typeⅡ.MethodsThe data of clinical manifestation,laboratory data,onset,diagnosis,and rehabilitation of 53 outpatients suffering from spinal muscular atrophy typeⅡ(SMA-Ⅱ)were analyzed.ResultsAmong 53 patients with SMA-Ⅱconfirmed by molecular genetic tests,27 patients were male while 26 were female.The mean age was 3.35 years(ranged 0.75～7.8 years),and the age receiving gene diagnosis was 17.27 months.Only 15%had a family history, and abnormalities were found in 23%patients'mothers during pregnancy.83.4%of them had water choke cough,while 87%expectoration weakness.None of them had cough assist machines and had regular spirometry monitoring.53%of the patients took semi-liquid diet,however,none of them used stomach tube.Symmetrical flaccid paralysis was so remarkable,even muscle strength of lower limbs in 87.7%of these patients were only grades 1-2.92%had scoliosis,while 83%had tendon contracture.EMG showed extensive neurogenic changes.All children did not accept normal pre-school education,and 85%patients did not accept formal rehabilitation.ConclusionMost of phenotype of SMA-Ⅱfor the children was similar and more severe in China.Most of the patient didn't get formal education,rehabilitation and care.

spinal muscular atrophy;clinical feature;rehabilitation

R746.4

A

1006-9771(2013)06-0586-03

2012-10-23

2012-12-02)

中国人民武装警察部队总医院神经内科，北京市100039。作者简介：张淑(1984-)，女，汉族，河南南阳市人，硕士，主要研究方向：神经肌肉病。通讯作者：吴士文，男，博士，硕士研究生导师。

10.3969/j.issn.1006-9771.2013.06.025