家族性噬血细胞综合征1例

叶宇虹

家族性噬血细胞综合征(familial hemophagoeytic lymphohistiocytosis, FHL)国外报道逐年增多, 但国内报道较少。现对杭州, 浙江大学医学院附属儿童医院内科收治的1例FHL患儿的临床表现和诊断治疗报道如下。

1 临床资料

患儿, 男, 8 d, 因“发现血小板减少5 d”于2011年2月15日入住新生儿重症监护室。患儿系G2P2孕足月剖宫产娩出, 出生体重3500 g, 出生3 d患儿皮肤出现黄染, 在外院查体时发现肝脾肿大。患儿父母非近亲结婚, 患儿有1姐(胎龄31周, 顺产)生后数小时抢救无效死亡(具体不详)。外院多次查血常规提示血小板进行性下降, 余两系正常。入院体格检查：反应可, 全身皮肤苍黄, 未见皮疹, 面色苍白,前囟平, 呼吸尚平稳, 双肺呼吸音清, 未及啰音, 心律齐, 心前区未及杂音, 腹隆起, 肝肋下4 cm, 质中, 脾肋下5 cm, 质中,四肢肌张力可, 生理反射引出。辅助检查：入院次日血常规WBC 7.65×109/L, N% 21%, L% 56%, HB 129 g/L, PLT 18×109/L, CRP<1 mg/L。多次查血常规提示血小板进行性下降, 最低为5×109/L, L最低为0.73×109/L。纤维蛋白原(Fib)1.24 g/L, APTT 41.8 S(正常对照23.0 S)。血清铁蛋白>1500 μg/L。血生化示总胆红素120.3 μmol/L,直接胆红素32.6 μmol/L,GPT 33 U/L, GOT 76 U/L,甘油三酯1.44 mmol/L,胆固醇3.54 mmol/L。多次查细胞因子流氏测定IL-10最高 690.0 ng/L(正常参考值2.6～4.9 ng/L), IFN-γ最高51.0 ng/L(正常参考值1.6～17.3 ng/L), IL-2、IL-4、IL-6、TNF均正常。EB病毒抗体IgG 127.3 U/ml(正常参考值0～22 U/ml), IgM阴性。肝炎系列、呼吸道病毒免疫荧光测定、血培养均阴性。取患儿静脉血3 ml行流式细胞检测, 提示NK细胞穿孔素水平为14.81%(参考值70.57%±21.32%), CD107a水平为0.51%(参考值14.1%±7.2%)均表达低下。腹部B超示肝肿大, 脾肿大, 胆囊壁增厚。骨髓细胞学检查示组织细胞及吞噬细胞增多。患儿入院后多有发热38.5℃左右, 最高达 39.3℃。患儿脾脏进行性增大, 由肋下5 cm增大至脐下2 cm。入院后先后予拉氧头孢、万古霉素、美洛培南抗感染, 更昔洛韦抗病毒, 多次输注血小板、红细胞、丙种球蛋白、白蛋白、血浆支持治疗。诊断为噬血细胞综合征, 予以国际组织细胞协会制定的HLH-2004方案进行治疗, 包括地塞米松5 mg/m2, 加入环孢霉素1.5～2 mg/(kg·d)治疗4 d后复查血小板上升至27×109/L, 后上升至55×109/L。患儿体温基本正常, 脾脏缩至脐下1 cm, 患儿家长要求出院, 予以带地塞米松片及环孢素口服液出院。出院后在本院血液科随访, 加用依托泊苷(VP-16)。出院一月查体肝肋下3 cm, 脾缩至肋下1cm。复查细胞因子提示IL-10 10.3 ng/L, IFN-γ 3.4 ng/L, 基本降至正常范围。

2 讨论

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome, HPS), 也称噬血细胞淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocy-tosis,HLH), 是一组较为少见的由淋巴细胞和组织细胞过度增生、无效免疫应答失控引起多器官高炎症反应而导致的临床综合征, 起病急、病情进展迅速、病死率高。目前分为原发性或遗传相关性噬血细胞综合征(pHLH or hHLH)和继发性或获得性噬血细胞综合征(sHLH or aHLH)两大类型。原发性HLH分为：家族性噬血细胞综合征(FHL)及免疫缺陷相关性噬血细胞综合征(immunodeficiency related hemophagocytic lymphohistiocytosis, iHLH), 后者包括Chediak-Higashi综合征(CHS)、格里塞利综合征(griscelli syndrome, GS)、X性联淋巴增生综合征(x-linked lymphoprolife-rative syndrome, XLP)。继发性HLH分为外源性因素所致感染相关性HLH, 如病原体、毒素所致；内源性因素, 如组织损伤、代谢产物等相关性HLH, 结缔组织性疾病如巨噬细胞活化综合征(MAS)；肿瘤相关性噬血细胞综合征,如恶性淋巴瘤、急性白血病等相关性HLH［1］。

国际组织细胞协会于2004年修订了HLH诊疗指南中推荐如下诊断标准［2］：满足以下两条任一条的可诊断为HLH。①发现HLH相关的分子遗传学异常者, 结合临床可诊断为FHL；②满足下列标准中5条者可以诊断：a.发热≥38.5℃持续7 d以上。b.脾肿大左肋下>3 cm。c.血细胞减少(两系或三系), 血红蛋白<90 g/L, 血小板<100×109/L, 中性粒细胞<1.0×109/L。d.高甘油三酯血症(禁食后甘油三酯≥3.0 mmol/L)和(或)低纤维蛋白原血症(纤维蛋白原≤1.5 g/L)。e.骨髓、脾脏或淋巴结中可见噬血细胞但无恶性表现。f.NK细胞活性降低或完全缺失。g.血清铁蛋白(≥500 μg/L)。h.可溶性CD25(IL-2受体)增高(≥2400 U/ml)。

本病例患儿存在发热、脾肿大、血细胞两系减少、低纤维蛋白原血症、血清铁蛋白升高, 骨髓象存在噬血现象,故噬血细胞综合征诊断明确。结合其临床特点、家族史以及流式细胞检测结果, 考虑FHL。FHL是少见的常染色体隐性遗传病, 主要见于婴幼儿, 发病率五万分之一［3］。该患儿在新生儿期发病, 有一姐出生后死亡, 需高度怀疑该病可能。目前研究已确定与此综合征有关的4种基因缺陷, 包括穿孔素基因、Uncl3-D基因, STX1l基因, STXBP2相关基因突变引起 FHL-2、FHL-3、FHL-4、FHL-5的发生［4,5］。通过对基因突变所累及的功能蛋白进行筛查来明确是否存在原发性HLH不失为一种简单而有效的方法。通过穿孔素来筛查FHL2型, 通过CDl07a的检测来筛查FHL3-5型［6］。本病例患儿NK细胞穿孔素水平低下, CD107a表达低下,支持FHL可能。但因受实验室条件的限制, 未做基因水平检测。

对于HLH的治疗, 目前已报道的样本量较大的是国际组织细胞协会开展的HLH-94方案：药物主要包括环孢霉素A(CsA)、地塞米松、依托泊苷(VP-16)三联治疗, 3年生存率约为54%［7］。2004年该协会又推出了HLH-2004方案, 将VP16提前到治疗开始时。该患儿经过HLH-2004方案治疗,体温正常, 血小板上升, 脾脏缩至正常, 提示该方案对控制病情有效。而要根治FHL的唯一方法是异基因造血干细胞移植。因此, 对基本明确诊断为原发性HLH特别是FHL者,应及早寻找供者, 做好造血干细胞移植的准备并适时实行移植。本病起病急、进展迅猛、预后差, 临床医生需提高对本病的了解, 及时诊断, 早期给予干预治疗, 早期控制病情, 提高患儿的生存率。

［1］ 汤永民. 加强儿童噬血细胞综合征的早期诊断与干预研究. 临床儿科杂志, 2009, 27(8):705-708.

［2］ Henter JI, Horne A, Arico M, et al. HLH-2004：diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagoeytic lymphohistiocytosis.Pediatr Blood Cancer, 2007, 48(2):124-131.

［3］ Janka GE. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr, 2007, 166(2):95-109.

［4］ Zur SU,Beutel K,Kolberg S,et al. Mutation spectrum in children with primary hemophagocyfic lymphohistiocytosis：molecular and functional analyses of PRF1, UNC13D, STXI 1, and RAB27A. Hum Mutat, 2006, 27(1):62-68.

［5］ Cetica V, Santoro A, Gilmour KC, et al. STXBP2 mutations in children with familial haemophagocytic lymphohistiocytosis type5.Med Genet, 2010, 47(9):595-600.

［6］ Jordan MB, Allen CE, Weitzman S, et al. How I treat hemophagocytic lymphohist-iocytosis. Blond, 2011(118)：4041-4052.

［7］ Henter JI, Samuelesson-Home A, Arico M, el al. Treatment of hemophagocytiec lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow tansplan-tation. Blood, 2002(100)：2367-2373.