药物不良反应与药源性疾病

邓慧颖

（赤峰市第二医院门诊西药房，内蒙古 赤峰 024000）

药物不良反应与药源性疾病

邓慧颖

（赤峰市第二医院门诊西药房，内蒙古 赤峰 024000）

药物具有两重性，人们提到药物只注重药物的治疗作用而忽视药物的不良反应与药源性疾病。了解药物的不良反应及其危害，掌握不良反应的防治方法。了解常见的药源性疾病及其危害。通过此文让人们认清药物不仅能治病，同时也能致病。以便患者更好的使用药物。

药物的不良反应；药源性疾病

世界卫生组织对药物不良反应[1]的广义定义：“为预防、诊断或治疗疾病，或为改善生理功能而服用适当剂量药物所引起的有害的、非预防期的或治疗上不需要的反应”。按照WHO国际药物监测合作中心的规定，药物不良反应（简称ADR）系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应，由用药不当所引起的反应，如用错药物及剂量、滥用药物、自杀性过量服药等不包括在内。

1 依据不良反应的性质分类

1.1 副反应

是指在使用治疗剂量的药物时，伴随出现的与治疗疾病目的无关而又必然发生的其他作用。一种药物往往具有多种作用，当人们利用其中一种作用时，其余的作用便称为副作用。药物的治疗作用和副作用是药物本身所具有的药物特性，它们是相对而言的，随着治疗目的的改变而改变。例如麻黄碱具有兴奋中枢神经系统和收缩血管、升高血压的作用，如用于治疗低血压，那么兴奋中枢神经系统引起的失眠就是副作用；反之，如果用于治疗精神抑郁性疾病，那么引起血压升高就是副作用了。

1.2 毒性反应

指药物剂量过大或用药时间过长对机体产生的有害作用。剂量过大引起的毒性反应称急性中毒，长期应用引起的毒性反应称慢性中毒，主要对神经、消化、心血管、泌尿、血液系统和皮肤等。剂量加大，则毒性反应增强，如氨基糖苷类的耳和肾毒性等。

1.3 后遗效应

停药后仍残留在体内的低于最低有效治疗浓度的药物所引起的药物效应。后遗效应可能比较短暂，如服用巴比妥类催眠药后次晨的头昏、嗜睡现象；也可能比较持久，如长期应用肾上腺皮质激素，一旦停药后肾上腺皮质功能低下，数月内难以恢复。

1.4 特异质反应/特异反应

特异质反应又称特异性反应，是指个体对某些药物特有的异常敏感性。该反应和遗传有关，与药理作用无关，大多是由于机体缺乏某种酶，使药物在体内代谢受阻而致。常与剂量无关，即使很小剂量也会发生。这种反应只在极少数患者中出现，如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏者，服用伯氨哇、磺胺、呋喃妥因等药物可发生正铁血红蛋白血症，引起发绀、溶血性贫血等。

1.5 变态反应/过敏反应

过敏反应是一种普遍的免疫系统疾病，这种病症可能于任何时间发生在任何年龄的患者身上。正常人体内都有一套生理的保护性免疫反应系统，即当外来物质（又称抗原）如某些致病菌侵入人体时，人体通过免疫淋巴细胞可产生免疫球蛋白，将抗原中和或消化掉。通常表现为瘙痒、红斑、风团、水肿等过敏反应，这样就会伤害到机体的一些正常细胞、组织和器官，从而引发局部甚至全身性的反应。如青霉素、磺胺药所致的机体过敏反应。过敏性疾病的发病率较高，可严重地影响患者的生活质量，影响患者的工作和学习，也会因此造成巨大的经济损失。

1.6 停药反应

又称撤药反应，系指长期应用某种药物，减量过快或突然停药而引起的原有疾病加剧的不良反应。长期连续使用某种药物，可使人体对药物的存在产生适应性。骤然停药，人体不适应此种变化，就可能发生停药反应，主要表现是症状反跳。如长期应用β-受阻体断药降血压后骤然停用，可造成反跳性血压升高。长期应用可致停药反应的药物后，应采取逐渐减量的办法来过渡而达到完全停药的目的，以免发生意外。

1.7 特殊毒性

致畸作用、致癌作用和致突变作用是药物引起的3种特殊毒性，均由药物和遗传物质在细胞的表达所发生的相互作用的结果。妊娠期的前3个月，药物对胎儿的影响最大，容易引起胎儿畸性。

2 药物不良反应的危害

药物具有两重性：一方面它可以用来防病治病，促进患者生理、生化功能的恢复；另一方面也可以引起生理、生化功能紊乱或结构变化等危害机体。

2.1 对机体的危害

可发生在机体的某个器官或某个系统，也可累及机体的各个系统并造成不同程度的损害。发生在患者身上的不良反应可以诱发新的疾病或加重患者的病情，延长恢复期，甚至导致残疾或死亡。如药物的肝肾毒性等，许多抗生素均可引起肾脏的损害，如氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉素等。

2.2 对社会的危害

药物常见不良反应具有复发性、流行性和社会性等特点。如在20世纪60年代发生的“反应停”（沙利度胺）事件中降生的一万多个畸形儿，他们的生、老、病、死对社会而言无疑是一个极为沉重的负担；近来发现再生障碍性贫血有增长的趋势，继发性占53.1%，其中75.4%有明显的诱因，以化学药物所致为最；自身免疫性溶性性贫血合并血小板减小性紫癜，也与使用药物有关。

3 药物不良反应的影响因素及防治

3.1 药物不良反应的影响因素：引起药物不良反应发生的因素很多，有单纯的药物因素、单纯机体因素，也有药物、机体的混合因素和人为因素。其主要因素有以下几种：①药物因素：药物不良反应发生的原因：药物种类繁多，用药途径不同，体质又因人而异。因此，药物不良反应发生的原因也是复杂的。②药理作用：很多药物在应用一段时间后，由于其药理作用，可导致一些不良反应，例如，长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、黏膜出现瘀点、瘀斑，同时出现类肾腺上皮质功能亢进症。一般来讲，药理作用越广泛的，不良反应越多，如阿托品。③药物的污染：由于生产或保管不当，使药物污染，常可引起严重反应。④药物的剂量：用药量过大，可发生中毒反应，甚至导致死亡。⑤剂型的影响：同一药物剂型不同。由于制造工艺和用药方法的不同，往往影响药物的吸收与血中药物的浓度，亦即生物利用度有所不同，如不注意掌握，即会引起不良反应。

3.2 机体因素

药物不良反应的发生有个体的差异。年龄、性别、生理病理状况、种族及遗传因素等都是影响药物不良反应发生的重要因素。①年龄：不同年龄特别是新生儿和老年人对药物的处置和效应与成年人有所不同，据统计60岁以下者药物不良反应率为6.3%，60岁以上者为15.4%。②性别：药物的效应有一定的性别差异，女性患者在月经期、妊娠期、分娩期和哺乳期对某些药物反应具有特殊性。③种族和遗传因素：机体内代谢酶的多态性也常影响药物对机体的作用。如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-P)患者服用某些具有氧化作用的药物（如阿司匹林、伯氨哇或磺胺类药物）时，会产生溶血现象。

3.3 营养状态

饮食的不平衡亦可影响药物的作用，如异烟肼引起的神经毒性，当处于维生素B6缺乏状态时则较正常情况更严重。对于缺乏烟酸饲养的动物，当用硫喷妥钠麻醉时，作用增强。

3.4 给药方法

给药方法包括给药途径、给药时间、给药课题、持续给药时间、配置药物时间和给药速度等，不同的给药方法其不良反应的发生也有所不同。如肌注给药可能导致注射的局部组织坏死等。不正确的给药方法也常是造成不良反应的重要原因。①给药途径：不同的给药途径使药物在体内的浓度不同可产生不同的药效与不良反应。如硫酸镁静脉滴注用于治疗子痫，高血压时可产生呼吸抑制、血压下降、心脏抑制、心率减慢等不良反应，而其口服用于导泻和外用作为收敛剂时一般较少出现不良反应或不出现不良反应。一般情况下，口服给药不良反应较少、较轻，而静脉给药不良反应较多且较严重。②给药间隔和时辰：药物的体内代谢速度、后续作用、人体的生物节律等因素决定了给药间隔和时辰。给药间隔过短，易发生药物在体内蓄积而引起的中毒的现象，治疗指数窄的药物尤易发生药物蓄积中毒；另外，某些药物的给药时辰对药物的作用和副作用也有一定的影响，如皮质激素类药在体内皮质激素分泌高峰时（早晨7～8时左右）对垂体促皮质激素的分泌抑制作用弱，而在夜晚低谷时则抑制作用强，长期在夜晚使用皮质激素则会出现肾上腺功能不足，甚至危及生命。③给药剂量和持续时间：给药剂量和持续时间常是不良反应发生的重要原因。一次大剂量可造成直接的毒性反应，例如氨基苷类药物；长时间持续小剂量给药也可造成蓄积中毒，如慢性心衰患者的洋地黄类药物中毒。④配伍和给药速度：不正确的配伍可降低药物的稳定性，造成治疗失败或产生一些不良反应，如青霉在pH低于5.5或高于8地迅速失活。⑤减药或停药：减药或停药也可引起不良反应，例如治疗严重皮疹、突然停用糖皮质激素或减药太快时，会产生反跳现象。

4 药物不良反应的防治

4.1 毒副反应防治原则

①剂量与疗程：降低剂量、减慢给药速度、停药以及加速药物消除可治愈大多数A型不良反应。减少长疗程用药、大剂量用药是防止蓄积中毒和毒副反应的关键。②用法。注意给药途径和给药速度。临床用药中以静脉滴注引起的不良反应发生最多，这与静脉输液方式在临床的广泛应用以及该途径较直接、作用迅速有关。目前静脉输液的给药方式因其疗效迅速被广泛应用，但在实际应用中存在过度应用或滥用的问题。③注意药物的配伍和相互作用。应避免多种药物在输液器中接触发生相互作用，引起不良反应。④注意用药者的个体差异。根据患者机体、疾病和药物的特征情况定期检测各项生化指标，防止心、肝肾等重要器官和血液系统等受损。⑤对于安全范围窄的药物，如地高辛、镇静催眠药、抗癫痫药等，进行治疗药物临测可指导临床用药和减少不良反应。⑥少数严重的不良反应及其后遗症则要根据情况分别采用解毒药、拮抗药进行对症治疗。

4.2 变态反应

为量效不相关型反应，因为不能预测，轻症反应可自行消退，重症则来势凶险。变态反应的发生率高，病死率也高，因此这一类型的反应是药物不良反应监测的重点。①停药，脱离刺激源，避免再次使用同类药物和具有类似结构的药物，避免一切可诱发的因素。②重症反应最基本的治疗是使用组胺药和糖皮质激素。青霉素引起的过敏性休克须立即肌内或皮下注射0.1%肾上脉素注射液0.5～1ml（小儿酌减），必要时可数分钟重复注射。③对症治疗：如升压、抗休克、抗感染、补液、脱水、给氧等非特异性防治手段。④对于须做皮试的药物，要规范皮试液的浓度。应注意皮试也可能引起过敏性休克，皮试前应做好必要的准备工作。另外，皮试阴性者，在用药过程中也还有可能出现过敏反应，因此在注射药物后应严密观察患者20min，确定无不良反应方可离开。

5 药源性疾病[2]

5.1 概述

药源性疾病是指药物在使用过程中引起人体功能的异常或组织结构的损害而出现各种临床症状的疾病，即药物不良反应在一定条件下产生的后果。

5.2 常见的药源性疾病

①药源性皮肤病：又称为药物皮肤反应（skin reactions to drugs），也就是药物不良反应的皮肤表现，药源性皮肤病在药物反应中占有重要地位。一则是因为它发生于皮肤黏膜表面易引起注意；二则它也可能是全身性严重反应的外在表现，由外用药或接触内用药（口服、注射）引发的变应性接触性皮炎很常见。②药源性肝病：常见的急性中毒性肝炎，大多属于药源性肝病，其表现为食欲不好、乏力、恶心、呕吐、腹胀、肝区不适或隐痛、谷丙转氨酶升高等，少数病情严重者可以发生肝昏迷死亡。引起这种情况的常用药物，有抗生素类药物四环毒、红霉素、磺胺药、呋喃唑酮等；抗结核药雷米封、利福平；解热镇痛药阿司匹林、扑热息痛；抗癫痫药苯妥英钠；抗癌药硫基嘌呤；镇静安眠药物氯丙嗪、利眠宁、地西泮、安宁等可引起胆汁郁滞性肝炎，除乏力、食欲下降、恶心和上腹部不适等症状，有深度黄疸、皮肤奇痒及血清胆固醇和碱性磷酸酶、嗜酸性细胞明显升高等。③药源性肺病：药物引起的呼吸系统疾病是指药物在治疗剂量下所引起的人体气管、支气管及肺脏的功能性或器质性损害。由于全身的静脉血液都要流经肺部，所以肺容易受到许多药物的损害，包括药物的副作用、继发作用、过敏反应或毒性作用，从而引起呼吸系统疾病。临床根据其发病类型及症状分为如下几类。a.间质性肺炎，临床表现可呈急性或慢性经过，最典型的症状是进行性气急，有明显发绀、发热、发热高低不一，咳嗽时先干咳后呈黏液脓性痰、并可有痰中带血。b.过敏性肺炎：又称为嗜酸性细胞增多性肺炎。药物引起此病的临床症状以咳嗽最为常见。于接触抗原数小时后出现症状：有发热、干咳、呼吸困难、胸痛及紫绀。体格检查肺部有湿罗音，多无喘鸣音，无实化或气道梗阻表现。X线胸片显示弥漫性、间质性浸润和粟粒或小结节状阴影，在双肺中部及底部较明显，以后扩展为斑片状致密阴影。c.类脂质性肺炎：亦称吸入性肺炎。多见于婴幼儿、老年人，是由于吸入油剂药物所致。④药源性心脏病：药物使用不当会诱发或加重心脏病变，如有些药物可引起心功能制、心肌病、心肌缺血、心瓣膜损害、心包炎等，甚至发生猝死，如氨茶碱可致心动过速、室颤等，消炎痛可引起心肌缺血。⑤药源性肾肾病：儿童多见，药源性肾病主要表现为单纯性血尿（最多见）、单纯性蛋白尿、血尿和蛋白尿同时存在以及急性肾功能不全等症状。在引起儿童药源性肾病的药物中，氨基糖苷类抗生素是罪魁祸首，此外，头孢菌素类抗生素、解热镇痛类药物也是引起药源性肾病的常用药物。⑥药源性胃肠病。一般反应：很多药物都有恶心、呕吐、食欲不振等消化道的刺激反应，也是最常见的药物不良反应之一；胃肠道黏膜炎症；各类细胞生长抑制因能抑制细胞增殖影响上皮的修复而引起口腔炎、舌炎、食道炎及肠炎等。伪膜性肠炎多见于广谱抗生素诱发的二重感染；吸收不良综合症；因为药物作用可使小肠的消化与吸收功能受损，使食物中多种营养成份不能进入组织而从粪便中过量地排泄，如新霉素和环磷酰胺等可操作肠道的吸收功能；胃肠道溃疡与出血：如解热镇痛药可引起胃肠道溃疡与出血；胃肠功能紊乱综合症：胃肠运动能力降低或胃肠运动能力增强，胃肠平滑肌收缩功能降低或升高；还有食道反应、溃疡、狭窄、胰腺炎、肠梗阻、胃穿孔等。⑦药源性血液病：在药物的不良反应中，血液方面的不良反应约10%，有的十分严重，称为“药源性血液病”，较常见的有：中性粒细胞减少症、血小板减少症，过敏性紫斑，溶血性贫血、再生障碍性贫血等。如氯霉素可致再生障碍性贫血。⑧药源性精神病：在使用抗精神病药物过程中，用药本身产生的精神症状，主要表现在情感和行为方面的异常。

5.3 药源性危害

药源性危害（简称药害）是指药品不良反应以及因不合理用药所致的药物副反应。轻则引起不适，重则可以致命。早在20世纪70年代，世界卫生组织就指出，全球有1/3的患者不是死于自然疾病本身，而是死于不合理用药。药害的严重性与普遍性逐渐公开于全世界人们的面前。本世纪国外报道的生大药害事件有17起，累计至少死亡2万余人，伤残万余人，特别是“反应停”事件，更是令世人震惊。在此，将几起常用药引发的重大药害事件予以介绍。①“反应停”致畸形“海豹肢”：1956年德国上市了一种新药沙利度胺（反应停），可消除孕常有的呕吐、恶心、乏力和食欲不振等妊娠反应，十分畅销。但是到了1962年，仅在德国就出生了8816例畸形儿--“海豹肩”胎儿，许多新生婴儿的上、下肢特别短，甚至没有上臂没有大腿，手和脚直接连在身体上；有的儿童还有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等，在日本也出现了1002例。到1963年止，全世界已出生11000多例畸形儿，近半数陆续死亡。很快该事件引起了全世界的关注，此药被立即停用，9个月之后，再无“海豹肩”胎儿出生。经过长期流行病学调查研究和动物实验，证明“海豹肢”畸形儿是由于患儿的母亲在妊娠期服用治疗妊娠反应药--“反应停”所致。美国等国的药品管理制度比较严格，没有批准“反应停”在本国销售，因此没有发生大规模药害事件。②全球回收“拜斯亭”事件：2001年8月，由于降脂药物“拜斯亭”引起严惩的横纹肌溶解综合症，使得拜耳公司在全球隶属医药公司回收拜斯亭。

总之，药物不仅能治病，同时也能致病。让用药人（即患者）了解药物的不良反应及药源性疾病以便安全、有效、经济、合理的使用药物。

[1] 钱之玉.药理学——基本知识[M].北京:中国医药科技出版社, 2009.

[2] 胡晋红.实用医院药学[M].上海:上海科学技术出版社,2000.

R917

A

1671-8194（2013）11-0364-03