老年性发作性睡病的研究进展

汪洁何俏涂江龙刘昊邓丽影

发作性睡病(narcolepsy)是一种多在青少年时期起病且持续终生不加重的慢性睡眠障碍性疾病[1]。发作性睡病这一概念于1880年由法国内科医师Gelineauin[1]首次提出，典型临床表现为四联征：日间过度嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪、睡眠幻觉[1-2]。发作性睡病对患者生活影响巨大，如教育、职业、人际关系及婚姻生活等[3]，但却是非致命性的，除外意外事故，患者预期寿命与正常人无明显差别[1-2]，因此老年性发作性睡病患者人数众多。老年性发作性睡病是指患者年龄超过发作性睡病发病高峰年龄的人群即40岁以后发作性睡病患者，包括晚发、诊断延迟及随年龄增长发展而来的发作性睡病。老年性发作性睡病具有其独特临床特点：患病率、漏诊率、误诊率高，治疗形式严峻，年龄相关睡眠模式改变以及共患其他疾病现象普遍[1-2,4-5]，因此老年性发作性睡病这一特殊人群应引起临床工作者足够重视。本文将老年性发作性睡病的研究进展综述如下。

1 流行病学

发作性睡病在不同种族、地域人群中患病率不同，所以精确患病率尚未知[6],但大多数研究估计发作性睡病患病率为0.05%[1-2]，然而目前关于老年性发作性睡病的患病率尚无相关报道[1]。尽管发作性睡病起病高峰年龄为10～30岁[1](30～40岁为另一小高峰[1,6]，称为发作性睡病起病的“双峰分布”现象[1])，但是也有研究报道发作性睡病在35岁甚至70岁后起病。这群35岁甚至70岁后起病者多是由于诊断延误而并非晚发，Kelly等[7]曾报道两例被误诊的老年性发作性睡病患者，分别在87、90岁才被正确诊断，由此可见老年性发作性睡病患者漏诊及误诊很常见。

2 发病机制

2.1 遗传与环境因素 尽管大部分发作性睡病是散发的，但是也有很多家族性发作性睡病报道[2]，而且发作性睡病患者一级亲属患病率是普通人群10～40倍[2]，因此认为发作性睡病发病可能与遗传因素相关[1-2,6]。Mignot[8]研究发现单卵双胞胎同时患有发作性睡病机率为25%～31%，另外发作性睡病在出生时一般不出现，而是在十多岁后开始出现[6]，因此考虑环境因素可能也与发作性睡病相关。目前可以明确发作性睡病的发病与一些非特异性因素相关如脑外伤、脑卒中及睡眠觉醒周期改变[8]。最近的一些研究表明，链球菌感染[10]、H1N1 疫苗接种/感染[10]、暴露于重金属环境、杀虫剂、除草剂[17]亦与发作性睡病发病密切相关。

2.2 HLA表型 目前多数研究认为HLA DQB1*0602与伴猝倒发作性睡病密切相关，85%以上伴猝倒患者表达HLA DQB1*0602，而对于不典型、症状轻微或不伴猝倒的发作性睡病患者只有一半表达HLA DQB1*0602[1-2，11]。近期中国进行的一项实验也认为HLA DQB1*0602与伴猝倒发作性睡病相关[11]，其它的HLA表型也可能与发作性睡病相关[11]但还需更进一步的研究。

2.3 降食欲肽/Hypocretins降食欲肽/Hypocretins是睡眠觉醒系统的一种神经调节肽，来源于下丘脑背外侧，参与机体多种功能的调节包括睡眠觉醒周期、摄食及情感行为等[1-2]。Hypocretin 分两种即 Hypocretins1、Hypocretins2，也被分别称为食欲素A、食欲素B[2,6]。Hypocretin细胞与大脑内的单胺能细胞群相互联系，包括蓝斑、结节乳头体核、脊核、腹侧盖部[2]，这些区域各自分泌去甲肾上腺素、组胺、血清素、多巴胺[2]。由此可见，Hypocretin缺乏会导致单胺能系统异常，多巴胺及组胺有显著的促觉醒作用，而肾上腺素能及血清素能系统改变与快速眼动期(rapid eye movement，REM)睡眠异常相关[6]，因此Hypocretin缺乏会出现觉醒障碍及快速眼动期(REM)睡眠紊乱。

2.4 自身免疫 发作性睡病患者尸检分析结果显示脑组织内90%的Hypocretin细胞缺失，然而Hypocretin附近的黑色素能神经元却完全未受损[12]。因此研究者们认为Hypocretin细胞的这种特异性凋亡可能是自身免疫性损伤所致[2,6,12]。许多研究发现伴猝倒发作性睡病患者体内的Trib2自身抗体水平较对照组高[13-14]。还有部分研究者认为发作性睡病与上呼吸道感染(如链球菌、H1N1流感病毒)相关亦是自身免疫所致(通过分子模拟破坏Hcrt细胞)[12]。

3 临床表现

老年性发作性睡病患者临床症状与年轻患者相似，主要表现为日间过度嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪、睡眠幻觉及其它一些症状如夜间睡眠干扰、自动行为、记忆力下降、注意力不集中、视物模糊、口齿不清等[1,2]。

尽管老年性发作性睡病患者临床症状与年轻患者相似，但老年性发作性睡病具有其独特临床特点。老年性发作性睡病患者存在年龄相关睡眠模式改变，共患其它睡眠障碍性疾病(如睡眠呼吸暂停综合征/sleep apnea syndrome,SAS、不安腿综合征/restless legs syndrome,RLS；周期性肢体运动/periodic limb movement,PLM等)、其他内科疾病(如心脑血管病、肝病、肾病、恶性肿瘤等)以及存在合并多种用药等情况[1]。年龄相关睡眠模式改变会出现夜间总睡眠时间减少、慢波睡眠减少、REM期睡眠减少、唤醒阈低、夜间睡眠破碎及日间小睡从而出现日间过度嗜睡(EDS)症状[15]；共患其它睡眠障碍性疾病(如SAS、RLS、PLM等)本身可导致夜间睡眠效率降低、睡眠破碎从而出现日间过度嗜睡(EDS)症状[6]；共患其它内科疾病如脑卒中、慢性肾衰、恶性肿瘤肿瘤等均可出现日间过度嗜睡(EDS)症状。因此老年性发作性睡病中的一些症状(如EDS)可能并发于上述情况，从而使患者及临床医生认为老年人出现日间过度嗜睡(EDS)这类症状是很寻常的事情而忽视可能合并存在发作性睡病，造成老年性发作性睡病的漏诊及误诊。

4 诊断及鉴别诊断

4.1 诊断 目前尚未制定专门针对老年性人发作性睡病的诊断标准，因而老年性发作性睡病诊断也主要依据睡眠障碍性疾病国际分类(International classification of sleep disorders 2nd,ICSD2)。ICSD2[16]诊断发作性睡病主要是依据临床表现、多导睡眠描记术(polysomnography,PSG)、多次小睡潜伏试验(multiple sleep latency test,MSLT)、脑脊液Hypocretin水平，它将发作性睡病分为三类：伴猝倒发作性睡病、不伴猝倒发作性睡病、继发性发作性睡病。伴猝倒发作性睡病诊断标准为[16]：①几乎每天存在的EDS症状至少持续3月；②明确的猝倒发作史；③应该得到PSG/MSLT的证实：睡眠潜伏期＜8分钟、2次以上以快速眼动期睡眠起始为特征的睡眠(sleep-onset REM sleep,SOREM)；④脑脊液Hypocretin≤110 pg/mL或者低于正常水平的1/3；⑤没有更好解释这些症状的其他疾病或药物。不伴猝倒发作性睡病诊断标准[16]：①几乎每天存在的EDS症状至少持续3个月；②明确无猝倒发作史；③诊断必须被PSG/MSLT证实，睡眠潜伏期＜8 min、2次以上SOREM；④没有更好解释这些症状的其他疾病或药物。继发性发作性睡病(归因于药物或其他疾病)诊断标准[16]：①几乎每天存在的EDS症状至少持续3个月；②下述条件满足一项：明确的猝倒发作史、无猝倒发作但PSG/MSLT证实睡眠潜伏期＜8min及2次以上SOREM、脑脊液Hcrt≤110 pg/mL；③有基础用药或神经系统疾病可导致嗜睡；④没有更好解释这些症状的其它疾病或药物。

MSLT是目前被普遍接受诊断发作性睡病的客观工具[6]，但MSLT检测结果阳性并不能特异性诊断发作性睡病[12]，因为许多其它疾病(如SAS、轮班工作睡眠紊乱、强迫障碍、PLM、Kleine-Levin综合征、Prader-Willi等)甚至健康人均可出现阳性结果[2，6]。因此MSLT结果必须紧密结合临床特征及其它辅助检查，排除其它情况后才能作出正确的诊断。然而随着年龄增长SOREM出现频率减少、睡眠潜伏期延长[15]，因此MSLT对于老年性发作性睡病诊断缺乏灵敏性。目前研究认为若具有明确的猝倒发作史及发作性睡病的其他症状，但MSLT/PSG检查结果正常可行CSF Hcrt检测[2]，如果CSF Hcrt＜110 pg/mL高度提示发作性睡病，但是CSF Hcrt高水平并不能排除发作性睡病[17]。所以老年性发作性睡病诊断形式严峻。老年性发作性睡病高灵敏度、高特异度检查措施有待进一步研究。

4.2 鉴别诊断 ①睡眠障碍类疾病：睡眠呼吸暂停综合征(SAS)、特发性睡眠增多症、周期性多眠症(Kleine-Levin综合征)、不安腿综合征(RLS)、周期性肢体运动(PLM)、药物性嗜睡、睡眠时相提前/延迟、睡眠剥夺[2，6]；②神经系统疾病：帕金森氏病(Parkinson disease,PD)、阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)、多发性硬化(Multiple sclerosis，MS)、神经肌肉病、癫痫、脑卒中、大脑结构破坏[2,18]；③其它系统疾病：许多其他系统疾病与日间嗜睡相关，如呼吸系统疾病(慢性阻塞性肺病、哮喘)、心脏疾病(充血性心力衰竭)、肾脏疾病(慢性肾衰)、肝脏疾病(肝功能衰竭)、风湿免疫性疾病(风湿性关节炎、系统性红斑狼疮)以及恶性肿瘤[18]；④精神类疾病：许多精神类疾病的症状与发作性睡病症状(如功能缺损、失眠、嗜睡、睡眠幻觉、睡眠瘫痪[2，19])相似，REM睡眠潜伏期缩短也常常见于抑郁症患者[6]，用于治疗发作性睡病的兴奋剂也会引起精神症状，所以发作性睡病常常被误诊为精神类疾病(如精神分裂症等)[19]；⑤其他情况：癫痫、反复性晕厥、诈病[2，6]等。

5 治疗

5.1 非药物治疗 非药物治疗是发作性睡病有效的辅助治疗措施。临床医生首先应让患者了解发作性睡病是一种慢性神经系统性疾病，除了日间嗜睡、猝倒外，还可能出现睡眠瘫痪、睡眠幻觉等症状。并告知患者从事驾驶、机械操作、高空及水下作业危险性大，避免独自远行以免发生意外事故。保持规律的作息时间、白天小睡及加强白天活动可能改善日间嗜睡症状，改进饮食习惯如减少碳水化合物的摄入，睡前禁用含咖啡因、酒精的饮料均可减轻患者症状[1-2]。患者还应学会控制自己的情绪，避免愤怒、兴奋、紧张以减少猝倒发作。存在抑郁、自卑等心理症状者，应给予有效的心理干预。

5.2 药物治疗 尽管老年性患者大多不再有职业责任或需照顾年幼子女，但发作性睡病引起老年人的心理和社会障碍不容忽视，因此针对老年性发作性睡病的有效治疗措施亦特别重要。出于药物安全性考虑目前大多数用于治疗发作性睡病的药物在临床试验中排除了老年人[20-21]。由于这些药物的安全性在老年人中尚不明确，老年人代谢率低，而且老年患者经常存在合并用药现象[1][15]，因此对于老年性发作性睡病患者临床医生必须谨慎用药。

5.2.1 中枢兴奋剂 ①莫达非尼[22-23]：这类药物已被美国食品药品监督管理局(Food and drug administration,FDA)批准用于治疗发作性睡病患者的嗜睡[24]。但是这类药物安全性和有效性在65岁以上患者中尚未确定。临床试验中该类药物最常见副作用：头痛、恶心、神经质、焦虑、失眠、眩晕及胃部不适。基于有限的65岁以上人群使用该类药物的临床试验数据显示，老年组使用该类药物副作用发生频率与年轻组相似[22]，但老年性患者体内清除莫达菲尼能力下降，因此建议使用低剂量。②哌醋甲酯、苯丙胺类[23-24]：这些药物也被批准用于治疗发作性睡病患者的嗜睡，但是在老年性患者中应慎用。最常见副作用神经质、失眠，还会出现心跳加快、血压升高及心律失常等副作用，从而增加老年性患者心脑血管疾病风险，因此高血压、心脏病、动脉粥样硬化患者应避免使用该类药物。老年性人使用该类药物还可能出现精神症状如焦虑、幻觉甚至攻击行为。

5.2.2 抗猝倒药物 ①羟丁酸钠[24]：该类药物已被美国FDA批准用于治疗发作性睡病患者的嗜睡及猝倒，然而这些药物在老年人中的数据非常少。临床试验显示最常见的副作用：头晕、头痛、恶心、睡行症、意识模糊、呕吐、尿失禁。值得注意的是，约7%老年性患者夜间服用羟丁酸钠6～9g后出现意识模糊，但停药后完全缓解。羟丁酸钠中含有大量钠离子，因此心脏病、高血压、肾功能不全者应慎用。②氯米帕明、普罗替林、文拉法辛[24]：尽管抗抑郁药没有被批准用于治疗发作性睡病，但这些抗抑郁药用于治疗猝倒已有很长历史。这些药物有很多副作用：血压变化、心率变化、心律失常、口干、视力模糊、便秘、精神症状、REM睡眠行为异常，这些副作用在老年性人中应特别重视，另外抗抑郁药与其它药物合用可能存在风险，因此患者应告知临床医生正在服用的所有药物。

6 总结

老年性发作性睡病目前诊断及治疗依然严峻，随着年龄增长患者出现睡眠模式改变、共患其他疾病，所以患者症状需要频繁的重新评估，药物副作用需要频繁密切的监督。最后希望临床工作者对老年性发作性睡病能引起足够重视。

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