链球菌感染相关性自身免疫性神经精神障碍1例

王梅张波邓小娟赵可王强

众多国内外文献报道了一组由A组β-溶血性链球菌引起的链球菌感染相关性自身免疫性神经精神障碍（pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infections，PANDAS）[1]。该病的提出为研究强迫障碍及抽动障碍的病因开辟了新的思路，链球菌感染后引起的自身免疫机制作为环境因素可能参与部分强迫障碍及抽动障碍的发病过程。我中心去年收治1例临床症状较为丰富的PANDAS患者，现报告如下。

1 临床资料

患者，男，18岁，因“反复间断出现强迫行为3年，眨眼、抽动发声、肢体动作过多8月”来我院精神科就诊。入院前3年患者因出现咽痛、咳嗽、咳白色泡沫痰，伴发热，最高体温38℃，无皮疹、心悸、关节疼痛等症状，到当地住院诊断为“肺炎”，给予青霉素（具体用量家属未能提供）输液治疗。自住院第2日起患者突然出现反复下蹲、起身触摸地面及墙面，每次重复4～5次，每日出现3～4次，自己感到很痛苦，但不做就感到心里不舒服。经青霉素（具体用量不详）治疗后患者体温恢复至正常，咳嗽、咳痰等症状消失，反复触摸地面及墙面的症状逐渐减少，并在8天后全部消失。入院前2年患者在出现咽痛、鼻塞、流涕后突然出现夜间控制不住地想白天说过的话、看过的字，反复在半夜起床翻字典，重复叫4～8次双数，作业本上将字写好后又涂抹重写，患者为此感到很痛苦，但不做就感到不舒服，影响患者学习，上课不能集中注意力，学习成绩明显下降，为此患者时常感到心情不好，并在家里听见班上的同学讲自己的坏话（实际无），伴夜间入睡困难。家属自行给患者服用抗病毒冲剂及头孢类药物（具体种类及剂量不详），上述咽痛、鼻塞、流涕症状消失，但上述强迫症状仍然突出，遂到当地某医院就诊，诊断为“抑郁症伴强迫症状”，给予奥氮平10mg/d治疗2周，睡眠改善，强迫症状及凭空闻声消失后自行停药。入院前1年患者经常有咽痛、鼻塞、流涕症状，约每2月1次，每次自行服用青霉素、抗病毒冲剂药物后症状能缓解，但强迫症状反复出现，表现为吃饭时将嘴里的饭吐出来又吃进去，如此反复，反复穿脱衣服，反复上厕所洗手，出门时反复去关门，患者为此感到很痛苦，但不能控制，并要求父母将自己绑起来以控制自己的行为，遂到我院门诊就诊，诊断为“抑郁症伴强迫症状”，给予盐酸帕罗西汀15～30mg/晚及奥氮平10mg/晚对症治疗半年强迫症状减轻，坚持服药。

入院前8个月患者无明显诱因出现不自主眨眼，嘴角及面部不自主抽动，无意识地发出“呜呜”声，见人张口傻笑，并伴有流涎、肢体不自主运动多，且显笨拙不协调，反复洗手、反复脱衣物的现象减少。先后到全国多家医院就诊，诊断不详，先后给予“盐酸帕罗西汀片15～30mg/晚，奥氮平10mg/晚”，“氯氮平100mg/d”对症治疗，上述动作症状缓解均不佳，遂来我院。

既往史：3岁时诊断为“川崎病”。自幼体质较差，常有上呼吸道感染史，曾3次因“肺炎”住院治疗，家族史阴性。入院内科查体：身高192cm，心肺腹无特殊。神经查体：神清，面部及嘴角不自主抽动发声，四肢肌力、肌张力正常，四肢不自主动作多且不协调，浅深感觉正常，共济运动正常，病理征阴性。精神检查：由家属送入院，衣着整洁适时，面容紧张傻笑，生活基本自理，接触被动，对医护人员及家属友好，注意力欠集中，回答问题切题，声音平和，定向力好，意识清楚。否认幻觉妄想综合征，嘴里不时发出“呜呜”声，自知力部分存在。否认抑郁焦虑综合征，社会功能明显受损。辅助检查：血常规、血生化、血皮质醇、促肾上腺皮质激素、甲状腺功能、大小便常规未见明显异常。染色体分析提示外周血淋巴细胞培养染色体核型分析正常。心电图、脑电图、头部MRI未见明显异常。简易智力量表28分（总分30分），提示正常。双眼角膜色素环阴性，铜兰蛋白464mg/L（正常值230～440mg/L），血清铜10.6μmol/L（正常值0～20μmol/L），尿铜0.17μmol/L（正常值0～1.6μmol/L）。免疫全套：IgG 7.98g/L（参考值8～15.5g/L），IgM、IgE、IgA正常，补体3、补体4降低，类风湿因子阴性，抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗SM抗体、抗核糖核蛋白抗体、抗SSA、抗SSB抗体均为阴性，C-反应蛋白正常，抗链球菌溶血素“O”抗体（anti-streptolysin O，ASO）阴性，咽拭子培养提示正常混合菌丛生长，未分离出嗜血杆菌。

诊断：链球菌感染相关性自身免疫性神经精神障碍（PANDAS）。

住院4周治疗情况：口服盐酸帕罗西汀片（赛乐特）30mg/d（从20mg起始逐渐加量）；口服氯硝西泮片3mg/d，早1mg、晚2mg（入院后第11天停用）；肌注青霉素钠160万IU/d，早80万IU、晚80万IU（满2周后停用）；口服氯咪帕明片150mg/d，早50mg、晚100mg（逐渐从25mg早、25mg晚起加量）。患者反复洗手、穿脱衣物症状较入院时减轻，不自主眨眼、嘴角及面部不自主抽动症状较前减轻，但仍有无意识的发出“呜呜”声，见人张口傻笑，并伴有流涎、肢体不自主运动多，且显笨拙不协调，睡眠、饮食、精神好，无明显药物副反应。

2013年3月至6月随访，药物调整为盐酸帕罗西汀片（赛乐特）40mg/d；氯咪帕明片 200mg/d，早 100mg、晚100mg。患者的抽动症状、强迫症状、肢体不协调症状、傻笑均消失，睡眠、饮食、精神好，无明显药物副反应。

2 讨论

本病例为易感个体，自幼体弱，曾患有“川崎病”，并常有上呼吸道感染史。患者第一次发病系肺炎后突然发作，经青霉素治疗8天后症状消失，有突然发作与突然消失的特点，症状仅表现为强迫症状，这符合PANDAS的强迫症状特点，而与非PANDAS的强迫症有区别，非PANDAS的强迫症是慢性渐进性病程[2-3]，强迫症状不会突然发作，突然消失，故非PANDAS的强迫症可能性较小。此后从患者的病情演变来看，患者有2次发作之前均有上呼吸道感染病史，强迫症状在感染后加重，感染减轻后症状缓解或消失，这也符合PANDAS的临床特点，也因当时患者还未出现抽动症状，故我院及其他几家医院只考虑到非PANDAS的强迫症，而未考虑到PANDAS。直到入我院前8个月，患者的临床表现逐渐多样化，强迫与抽动症状的表现均符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnosic and Statistic Manual of Mental Disorders,Fourth Edition，DSM-Ⅳ）强迫障碍及抽动障碍的标准，患者同时出现2种典型症状，但其中强迫症状时重时轻，导致患者的抽动症状较易被诊断，多次就诊未将2组症状结合来推论。此后患者还出现舞蹈样动作，动作不协调，注意力不集中，不能胜任学习，症状也基本符合突然发作，突然消失，复发-缓解的临床特点，这为我们诊断PANDAS提供更多的依据。根据前面的治疗情况，患者无论按强迫症、抑郁症或抽动症治疗效果均不佳，且患者症状表现多样化，我们进行了多项辅助检查以排除器质性疾病的可能。结合患者的症状特点，我们最终诊断为PANDAS。此后，按照PANDAS处理，给予青霉素、盐酸帕罗西汀片、氯咪帕明片足量足疗程治疗，患者在最近的随访中强迫症状及抽动症状均消失，故能反证诊断PANDAS是正确的。也有文献对近十年来关于PANDAS的研究及个案进行分析总结后指出，有75%患者发病是在11岁以前，突然发病可能不能作为临床特点来诊断PANDAS，因为有53%的抽动障碍报告了相似的起病及发病过程，诊断PANDAS应该至少有2次以上临床发作与感染相关，不是每次链球菌感染都会诱发症状的加重[4-5]，故即使实验室检查抗链球菌溶血素“O”抗体阴性，我们也能结合患者的临床特点及以往的报告诊断PANDAS。

PANDAS发病年龄早，多在3岁至青春期前[1]，发病机制可能为具有遗传易感性的个体感染链球菌后产生抗链球菌抗体[6]，通过分子模拟机制与基底神经节上的抗原表位产生交叉反应[7]，从而引起强迫症状或抽动症状[8]，并且这些症状具有特征性[9-10]。为此，在1998年，PANDAS作为一组新的临床综合征被美国Swedo等[5]提出了诊断标准：①存在强迫障碍和或抽动障碍，满足DSM-IV诊断标准；②多见于儿童期，症状常发生在3岁以后至青春期间；③病程呈发作性，突然发作或加重，间歇期症状减轻或消失；④症状与A组β-溶血性链球菌（group A beta-hemolytic streptococcus，GABHS）感染有时序上的联系，症状出现在感染之后，咽培养GABHS阳性或抗O抗体滴度升高，部分发作可以没有明确的前驱感染证据；⑤伴有神经系统症状，发作期间出现活动增多，舞蹈样动作。Swedo等[1]还对50例PANDAS患儿进行分析，临床上强迫症状与抽动症状两者兼有者占64%，仅有强迫症状者占20%，仅有抽动症状者占16%，31%患儿在抽动障碍症状加重之前咽部链球菌培养呈阳性或有风湿热史，4%有上呼吸道感染，60%出现咽喉痛或伴有发热的上呼吸道感染，而有5%未找到确切的上呼吸道感染证据。国外的报道中，该病的临床表现除强迫症状、抽动症状及舞蹈样动作[11]以外，还有情绪不稳、杀人冲动、分离焦虑、夜间恐惧或恶梦、注意力不集中、学校表现变差、书写变化等症状[12-13]，有1例个案报道中患者存在短时间的听幻觉[14]。近来，也有学者提出该病的亚型—厌食症[15]以及肺炎支原体可能会引起强迫症状[16]。

PANDAS作为一组与链球菌感染相关的自身免疫疾病临床综合征，需与风湿性舞蹈病相鉴别。风湿性舞蹈病是以不规则舞蹈样不自主动作和肌张力降低为主要表现的一种弥散性脑病[17]，与强迫症有相似的基底神经节病理改变、神经心理变化和神经影像改变，而风湿性舞蹈病的面部症状与抽动障碍有相似之处，除此外，风湿性舞蹈病还有心肌炎和关节疼痛等症状，在神经系统可查见肌张力降低及肌力减退，且不经治疗，3～6个月可自行缓解，呈自限性病程，也容易鉴别。但因临床表现的相似性，2种疾病必须要进行鉴别。

目前该病的治疗尚无公认的治疗原则，多参考强迫症及抽动症的治疗原则，除选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类药物及认知行为治疗[18]作为推荐外，部分医生通过自己的实践提出了一些新的治疗及预防方法，如青霉素预防[19]、扁桃体切除及四苯喹嗪治疗[20]、丙种球蛋白[21]、血浆置换[22]等，从目前关于该病的文献来看，上述方法均只对部分病例有效，对部分病例无效甚至致病情加重。

综上所述，我们需要对PANDAS进行系统深入的研究，才能制定出更为优化的诊断标准和治疗方案，在这能达到之前，需要临床医生加强对该类疾病的识别和针对性的治疗。

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