含左氧氟沙星序贯疗法根除幽门螺杆菌感染的研究进展

陈全德* 鲁素萍 魏书华

(安徽省铜陵市第二人民医院，安徽 铜陵 244000)

含左氧氟沙星序贯疗法根除幽门螺杆菌感染的研究进展

陈全德* 鲁素萍 魏书华

(安徽省铜陵市第二人民医院，安徽 铜陵 244000)

幽门螺杆菌（HP）感染是胃炎，消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌的主要病因之一，根除HP具有重要的临床意义。随着抗生素耐药株HP的不断增加，HP根除率呈地区性日益下降，因此近几年临床探索出一种新的HP根除方案——含左氧氟沙星的10d序贯疗法，此疗法指前3d或5d的诱导期中应用质子泵抑制剂（PPI）加一或二种抗生素、随后7d或5d应用PPI和两种抗生素的三联治疗。目前不少临床研究表明含左氧氟沙星的序贯疗法能够取得比传统7d三联方法更高的HP根除率。

左氧氟沙星；序贯疗法；幽门螺杆菌

1 幽门螺杆菌耐药状况

我国是世界上幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，HP）感染率较高的国家，对于消化性溃疡、慢性活动性胃炎、胃癌和胃黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤，根除HP具有重大的临床意义。因此，HP感染的治疗一直是临床医务工作者最热门的研究课题之一[1]。

应用抗生素治疗消化性溃疡和慢性胃炎已成为对这类疾病的常规治疗方法，随着根除治疗的普遍开展，HP耐药率呈上升趋势[2]。以致于原有的根除HP主要标准方案“PPI三联一线疗法”，其HP根除率越来越低（有地区性差异），国内外的许多临床研究结果显示，标准三联疗法难以达到80%这一基本的根除标准，HP对治疗方案中抗生素的较普遍耐药是导致根除失败的主要原因[3]。

国内学者陈烨具体指出：克拉霉素的原发耐药率为2%左右，北京地区HP对克拉霉素的耐药率从1999年的10%上升到2005年的36%，到2009年，耐药率为65.4%；江西地区，其耐药率也从2005年的8.8%上升至2010年的22.3%。在新的欧洲马斯特里赫特Ⅳ和佛罗伦萨共识（MasstrichtⅣ/Forence共识）中，认为克拉霉素耐药是导致标准三联疗法根除失败的最主要原因[4]。

HP对硝基味唑类的耐药在发展中国家非常普遍，如甲硝唑耐药自90年代之前的20%发展到之后的50%～70%，国内学者Gao W及Cheng H、Hu F等的研究[2]提示：以北京地区为例，HP对甲硝唑的耐药率，由1999年的36%上升到2004年的76%，到2009年，其耐药率为78.8%。而阿莫西林，左氧氟沙星则是masstrichtⅣ/Florence共识推荐的主要药物，阿莫西林耐药率较低，甚至部分检测未见阿莫西林耐药株，是根除治疗的首选用药，亦可作为失败组再次根除的用药[5]。

正如《第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》（2012.井冈山）[6]指出的：流行病学调查表明，我国HP感染率总体上仍然很高，成人中感染率达40%～60%。推荐用于根除治疗的6种抗菌药物中，甲硝唑耐药率达60%～70%，克拉霉素达20%～38%，左氧氟沙星达30%～38%，耐药显著影响根除率；阿莫西林，呋喃唑酮和四环素的耐药率仍很低（1%～5%）。原标准三联疗法（PPI+克拉霉素+阿莫西林或PPI+克林霉素+甲硝唑）的根除率已低于或远低于80%，即使疗程从7d延长至10d或14d，其根除率仅能提高5%。为提高HP根除率，近年来国际上推荐了一些根除方案，包括序贯方法（sequential therapy）具体推荐的方案包括PPI+左氧氟沙星+阿莫西林。

2 左氧氟沙星的抗HP研究

2.1 左氧氟沙星的替代及其作用

现在几乎每个国家都有HP感染处理的共识意见，但同一方案在不同地区的治疗效果很不一样。因此根据当地的耐药情况，可酌情选择含有左氧氟沙星的7d疗法或10d序贯疗法，因为国内外已有多项研究表明左氧氟沙星可安全、有效的初次和补救治疗Hp感染[7-10]，在我国，HP对于喹诺酮类药物的耐药相关报道甚少，总体耐药不明。左氧氟沙星是第三代喹诺酮类抗生素，是氧氟沙星的左旋体，体外抗菌活性2倍于后者，对革兰阳性菌和阴性菌均有抗菌活性，通过抑制细菌DNA旋转酶的活性，阻止细菌DNA的合成和复制而导致细菌死亡。具有半衰期长，性质稳定，口服易吸收等特点[11]，骆成林的研究[12]指出：常规剂量的左氧氟沙星对HP菌株容易选择出耐药突变株，而阿莫西林能有效限制耐药突变株的选择富集扩增。因此，左氧氟沙星与阿莫西林联合可使突变选择窗变窄，从而减少了HP继发性耐药的发生。

我们知道，左氧氟沙星对HP的抑菌浓度（MIC）范围0.0625～8µg/ mL，MIC50 0.25µg/mL，与克拉霉素和阿莫西林的MIC50类似，而左氧氟沙星的耐药性却明显低于克拉霉素。同时发现左氧氟沙星在酸性环境下、其抗菌活性降低，故需联用PPI制剂。

2.2 联用左氧氟沙星及耐药研究

国内学者朱日进等[13]的HP菌株体外耐药实验研究提示：从67例患者胃黏膜中分离培养出幽门螺杆菌株，4株对左氧氟沙星耐药，耐药率为5.92%，2株对莫西沙星耐药，耐药率为2.99%，其中2株为多重耐药菌株，对左氧氟沙星及莫西沙星均耐药。4株耐药菌株中，有二株的QRDR发生新的点突变，其点突变的位点与国外研究结果不同。因此得出了“幽门螺杆菌对喹诺酮类药物的体外耐药率仍较低”的结论。

近几年的临床实践发现，含有左氧氟沙星的联合疗法（7d或10d序贯疗法），与不含左氧氟沙星的传统标准一线疗法（7d）比较，疗效有所增加，不良反应率明显低于后者[14,15]，因而应用于二线方案或补救治疗中，有些地方当作一线方案应用[8]，国外有研究显示，含左氧氟沙星一线根除HP时根除率高达90%以上[16]。

联合用药的目的是扬长避短，努力达到理想的疗效。理想的治疗方案应包括：①HP根除率≥90%；②溃疡愈合迅速，症状消失快；③患者依从性好；④不产生耐药性；⑤疗程短、治疗简便；⑥有成本-效益优势。临床实际中，任何一个治疗方案很难同时达到以上要求；目前尚无单一药物或方案能使HP的根除率达到100%[17]。因此，近几年掀起了序贯疗法的热潮。

3 序贯疗法（sequential therapy）

3.1 序贯疗法的产生

序贯疗法源自于意大利De Francesco 医师的实践，他发现14d二联药物治疗，和随后的7d三联药物治疗的HP根除率，显著高于给药顺序相反的方案。基于这一研究成果，针对三联疗法在全球各地难以提供良好根除效果的情况下，尤期在克拉霉素耐药＞20%的地区，摒弃含克拉霉素的三联方案，启用有别于传统三联疗法的根除方案。目前，有较强循证医学证据的根除方案包括序贯疗法，以及PPI+左氧氟沙星三联疗法[3]，在补救方案的选择时，应首选序贯疗法[18]。现在，各地实施的序贯疗法，所选药物、剂量及疗程并不统一，可能与各地耐药状况，与各临床医师经验的差异等因素有关。

3.2 序贯疗法根除HP的可能机制

3.2.1 序贯用药

序贯疗法的前半疗程，一般先用阿莫西林，有效大量杀灭HP，减少细菌的负荷量，增加对后半疗程克拉霉素的敏感性。细菌能形成克拉霉素的流出道，将药物快速转运出细菌体外，阻止克拉霉素与核糖体的结合。而阿莫西林作用于HP的细胞壁，有效阻止克拉霉素流出道的形成[8,19]。

3.2.2 左氧氟沙星

该药替代克拉霉素、甲硝唑，避免了耐药；通过抑制细菌DNA旋转酶的活性，阻止细菌DNA的合成与复制而导致细菌死亡。

3.2.3 适当延长了疗程

使HP根除彻底，抗生素的交替联用，有强强组合的效应，减少了HP耐药机会。

4 展 望

第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告（2007，庐山）[20]，其根除方案未将序贯疗法列入，只提到近年文献报道序贯疗法对患者有较高疗效（90%以上）。而近几年针对序贯疗法的临床论文时见发表，但具体临床实施，设计严谨的科研期待有更多的出现，现有资料提示多为小样本的临床观察，我们期待有多中心、大样本、随机双盲对照的临床实验出现[21]。不论是科研 或一般论文，均应有原始资料作为基本前提。

综上所述，现在抗生素耐药渐趋加重是不争的事实，标准三联疗法不再是HP根除治疗的首选，为了获得理想的根除率，序贯疗法是可行性的。目前，含有左氧氟沙星的根除HP感染的序贯疗法，对克拉霉素、甲硝唑耐药地区近期疗效肯定。如果能个体化给药，而不单纯是为了搞科研上项目，就不顾患者的个体差异，那么患者将会获益更多。虽然序贯疗法近期疗效较好，但远期疗效，新的耐药情况的检测研究，还有待于广大医药工作者的不断探索和进一步评估[22]。

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1671-8194（2013）29-0045-02

*通讯作者:E-mail: qdchen55@163.com