腺苷及腺苷A1受体与针刺镇痛的相关性研究评述*

韩 晶，王 健，王晓燕，马萌萌，吴富东△

（1.山东中医药大学，山东济南 250355;2.单秋华全国名老中医药专家传承工作室，山东 济南 250011）

1929年，Drury 等［1］发现腺苷（adenosine，ADO）是一种很强的血管活性物质，具有舒张血管、降压、减慢心率等作用，从而引起人们的重视。此后几十年，随着人们对腺苷及腺苷受体在生理、病理等各方面的深入研究，发现腺苷及其受体在参与痛觉信息传递和调控过程等方面也发挥着重要作用。针灸作为传统医学的重要组成部分，在镇痛方面的应用非常广泛，而针刺镇痛的作用机理非常复杂，一直是研究的热点课题。本研究就腺苷及腺苷A1受体与针刺镇痛在疼痛信息传递中的作用及关系作以综述。

1 腺苷与腺苷A1受体

腺苷，即腺嘌呤核苷，是由腺嘌呤和戊糖结合而成，既是腺嘌呤核苷酸的前体又是其代谢产物，腺苷结合1、2、3个磷酸后分别称之为一磷酸腺苷（AMP）、二磷酸腺苷（ADP）、三磷酸腺苷（ATP）。腺苷作为一种兴奋性神经递质，分布于全身各个部位，其中在中枢神经系统中的分布尤为广泛。它通过与不同受体的结合，从而发挥神经调节和稳态调节的双重作用，在生理和病理条件下都具有重要作用。正常情况下，腺苷参与多种生理功能的调节，如睡眠、觉醒、焦虑、认知和记忆等。在特定的病理环境下，如炎症反应中，腺苷能缓解疼痛，抑制炎症细胞的激活，从而发挥重要的镇痛和保护作用。

腺苷受体（adenosine receptor，AR）是一类G蛋白耦联的受体家族，主要分为 A1、A2a、A2b、A3共 4种亚型［2］，其中A1受体与腺苷的亲和力最高，二者结合后在痛觉信息的传递和调控过程及炎症反应中具有非常重要的作用。A1受体在各个系统都存在，但在神经系统中表达水平最高。在外周，腺苷A1受体在背根节神经元和初级传入神经元上都有表达。在中枢，A1受体在脊髓、海马、皮质、小脑及纹状体密度较高，而在上述区域均有较高水平的阿片受体的表达，因此与阿片受体在分布上的相似性，可能决定了其在镇痛中的调控作用。

2 腺苷及腺苷A1受体的镇痛作用

目前国内外对嘌呤类物质及其受体在镇痛效应中的作用引起广泛关注，腺苷作为一种重要的神经递质，参与了外周及中枢痛觉信息的传递和调控，其作用机制主要由A1受体介导。

2.1 腺苷及腺苷A1受体对炎症痛及神经痛的镇痛作用

随着腺苷受体的激动剂和拮抗剂的发展，大量动物实验表明，A1受体的激活能在病理性神经痛及炎症痛模型上起到一定的镇痛作用。Lavand等［3］报道，鞘内注射腺苷对炎性痛和神经痛均有效，对传入纤维功能的改变及中枢敏化等效果显著。Maione等［4］通过在大鼠足底注射福尔马林复制炎症痛模型，然后在中脑导水管周围灰质（periaqueductal grey，PAG）微量注射腺苷A1受体特异性激动剂CCPA，能明显减轻疼痛性伤害，说明腺苷通过与A1受体的结合，抑制疼痛反应。另外，有学者研究发现［5］，静脉注射或鞘内注射腺苷A1受体激动剂R－PIA均可以使慢性神经狭窄受压（CCI）大鼠模型的痛觉过敏减轻。因此，不管是炎症痛还是病理性神经痛，腺苷及腺苷A1受体均能起到一定的镇痛效应。

2.2 腺苷及腺苷A1受体在外周及中枢的镇痛作用

研究发现，腺苷及其受体对痛觉信息传递及调控在外周及中枢神经系统都有一定的表达。在脊髓水平，A1受体既可经过突触后也可经过突触前机制抑制痛反应。早在1984年，Post［6］研究发现在小鼠鞘内注射NECA可以产生镇痛作用。随后，Poon等［7］应用角叉菜胶引起的炎症痛模型，验证了腺苷A1受体在脊髓水平的镇痛效应。吴乐等［8］在急性分离的单个大鼠脊髓背角浅层神经元上研究腺苷对GABA激活的全细胞电流的调控作用，发现腺苷通过激活A1受体，借助细胞内Ca2+非依赖性PKC信号转导途径，发挥对γ－氨基丁酸（GABA）电流的抑制作用。Lao等［9］在脊髓切片上观察到腺苷通过激活中枢突上的A1受体，抑制Ca2+内流，从而抑制SP及谷氨酸的释放，抑制痛反应。在周围神经，Taiwo等［10］的研究证明外周感觉末梢上的A1受体被激活后，可抑制腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase，AC），使胞内第二信使环磷酸腺苷（cAMP）浓度下降，进而产生镇痛作用。以上研究表明，不管是中枢还是外周，腺苷通过激活A1受体，产生一定的镇痛作用。

2.3 腺苷与吗啡的协同镇痛作用

从腺苷A1受体的分布可以推断，在痛觉信息的传递和调控过程中，阿片受体系统与腺苷受体系统之间存在相互作用的可能性。近年来的研究也提示，阿片受体和腺苷受体在中枢神经系统的分布和作用密切相关［11］。例如，研究发现吗啡可诱导神经痛大鼠模型在脊髓释放腺苷，并呈一定的浓度依赖性［12］。Zhang等［13］发现，鞘内注射吗啡可以减轻神经损伤引起的异常性疼痛，其作用机制与活化脊髓内腺苷A1受体有关。另外，在脊髓水平，Millan［14］证实，激活 μ 阿片受体（MOR）亦能诱导腺苷释放。Hwang等［15］的研究表明，鞘内注射吗啡或A1腺苷受体激动剂均可对抗神经元损伤引起的疼痛，两药联用时，吗啡可以增强A1受体激动剂R－PIA对抗触觉异常性疼痛的作用，这一研究提示，在脊髓水平阿片受体和腺苷A1受体之间具有一定的协同镇痛作用。临床试验也发现注射腺苷可明显减少术后疼痛患者对阿片的需求［16］。以上结果均表明，腺苷直接参与了吗啡镇痛。

3 腺苷及腺苷受体参与针刺镇痛

近年来，关于电针镇痛的研究也在不断深入，那么电针镇痛的作用机制与腺苷及腺苷受体之间是否具有密切联系呢?

Burnstock［17］提出嘌呤类物质及其受体参与电针镇痛的假说。研究证实，电针的针刺信号是通过感受器及神经末梢的兴奋传入中枢，与来自痛觉部位的伤害性刺激信号在中枢神经系统进行整合，同时电针可以激活脑内相关的痛觉调制机制，如丘脑中央中核、中脑中央灰质及中缝大核等，而这一分布与腺苷受体在中枢的分布具有一定的相似性。Goldman等［18］在给予慢性痛小鼠（往小鼠右爪内注射完全弗氏试剂）和神经痛小鼠（结扎小鼠的坐骨神经）的足三里穴局部应用腺苷Al受体激动剂CCPA或者给予针刺，结果发现小鼠的穴位局部的腺苷含量明显增高，痛阈显著升高，且均能降低小鼠前扣带回的兴奋性突触后电位（excitatory postsynaptic potentials，EPSPs），而上述处理对于腺苷A1受体基因敲除的小鼠没有任何作用，说明针刺可能通过机体局部释放腺苷作用于腺苷 A1受体而发挥镇痛作用。大量研究发现，粗纤维是电针镇痛的传入神经纤维之一，而腺苷也可能参与其镇痛效应。刘长宁等［19］采用电生理方法测定了兴奋Aδ类穴位传入神经纤维的电针强度的阈值，并观察腺苷受体阻断剂及腺苷释放抑制剂对电针镇痛效应的影响，结果发现弱电针可促使腺苷释放，继而作用于腺苷受体而产生镇痛效应。

如前所述，在脊髓背角腺苷通过激活A1受体，可以抑制GABA电流［8］。而GABA作为中枢神经系统中一种重要的抑制性递质，在针刺镇痛中的作用早已得到证实［20－22］。因此，针刺的过程可能通过 GABA，从而作用于腺苷及其受体的结合，在疼痛的信息传递及调控中起到一定的联系作用。众所周知，内阿片肽是重要的内源性镇痛物质，周丽［23］证实电针镇痛时可引起内阿片肽的释放，而阿片肽可以促进腺苷的释放［12］，并且阿片受体与腺苷受体在中枢的分布也具有一定程度的重叠性，因此是否可以推断针刺引起的止痛效应可能通过内源性阿片肽作用于腺苷及其受体而发挥效应?

总之，针刺镇痛的机理非常复杂，其过程可能有多种神经递质直接或间接的参与，与腺苷及腺苷A1受体具有密切联系。

4 小结

综上所述，腺苷和腺苷A1受体在痛觉信息传递和调控中具有一定的作用，针刺镇痛与腺苷、内源性阿片肽之间可能存在密切联系，因而针刺镇痛的机理可能与直接或间接的促进腺苷或内源性阿片肽的释放有密切联系，在这一过程中，神经系统和神经递质的作用并不是各自孤立，而是相互配合、相互影响的，这为深入研究针刺镇痛的作用机理和影响部位提供了思路。有关这方面的研究还有待今后从多学科、多角度进一步深入、细致地开展下去。

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