心房颤动抗凝治疗药物的进展分析

范黎莉

（长春君安医院，吉林 长春 130033）

心房颤动抗凝治疗药物的进展分析

范黎莉

（长春君安医院，吉林 长春 130033）

在各种不同的心律失常病症中，心房颤动是一种最为常见的临床病症，心房颤动不但具有较高的致残率，而且具有较高的致死率，对于患者来说，这都严重影响到了他们的生活和工作。本文主要对心房颤动抗凝治疗药物的进展进行综述。

心房颤动；抗凝治疗药物；进展；综述

心房颤动常常和器质心脏病（比如冠心病，高血压以及慢性心力衰竭）并发存在，针对这种病症的用药，传统治疗中使用的抗凝药物也多可被划分为肠内和肠外两种不同的类型，肠内的代表性药物为华法林，肠外主要为肝素（包括低分子肝素）。伴随着科技的进步，社会的发展，新的抗凝药物诞生，新的药物可以被划分为两种不同类型的抑制剂，分别是凝血因子Ⅹa与直接凝血酶[1]。现对心房颤动抗凝治疗药物的进展综述如下。

1 肝素及低分子肝素

肝素的本质为酸性黏多糖中的一种，其广泛的分布在哺乳动物的组织器官里面。其抗凝功效的具体工作原理可以描述为借助对丝氨酸蛋白酶对应的抑制物予以活性的增强实现抗凝的目的，并非对凝血因子于以直接的作用，如果血液里面含有的丝氨酸蛋白酶抑制物比较缺乏，这个时候肝素就不能发挥很强的抗凝作用[2]。借助丝氨酸蛋白酶抑制物，肝素对凝血因子产生很好的抑制功效，间接的起到抗凝作用。区分低分子肝素和肝素，核心之处为肝素需要借助丝氨酸蛋白酶抑制物实现与凝血因子的具体结合，达到抗凝的功效，但是低分子肝素可以和丝氨酸蛋白酶抑制物实现直接的结合。在具体的临床表现上，最常用肝素对血栓栓塞类的疾病予以治疗，当然肝素也能够被用来治疗缺血性的心脏病[3]。肝素使用的过程中，也会伴随发生不良反应，出血最为常见，如果有必要的话，可以通过鱼精蛋白作出纠正。不过肝素使用的时候需要予以肠道外给药，院外就不适合长期使用，这种原因造成了其不能够被广泛的运用在房颤患者里面。

2 华法林

华法林本身为香豆素这种类型的衍生物，在当前的各种不同的口服抗凝药物里面，其最为有效。对肝脏维生素 K对应的环氧还原酶华发林具有抑制功效，在这个的作用下，能够阻止维生素K发生羧化，进而发挥抗凝功效。诸多的研究显示[4]，治疗房颤病，如果能够通过用华法林把INR，也就是国际标准化比值，维持于2～3d，那么就能够降低25%的总病死率，降低67%的卒中病死率，有基于此，对于房颤患者，华发林则广泛的视为能够有效地降低病死率。另外，华法林还可以口服，较长时间内都有效力，所以房颤病患能够在长时间内服用。尽管如此，其还是存在一定的不足之处：①治疗窗过于狭窄：在治疗的过程中，一定要维持INR2～3d，才具有疗效，很难把握治疗的效果，而且具有较大的出血风险。对于INR 值也一定要定期的进行监测，进而对华法林进行具体剂量的调整，这一点对于患者来说，是非常不方便的；②华法林自身的疗效非常容易受诸多不同因素的影响：饮食，患者的年龄，别的药物。华法林的代谢主要借助肝脏细胞色素P450酶系进行，只要是对CYP 活性具有抑制性的药物，或者需要经过CYP才能够代谢的药物，都能够延长华法林对应的半衰期，进而增强或者提速生抗凝功效[5]。另外，在血液里面，血浆蛋白和华法林结合之后，它们的无活性之具体状态能够得到很好的保持，但是部分药物以及一些特殊饮食对于这种结合会产生抑制，这样华法林就会处于游离状态，对应的抗凝功效被提升，对应的患者面临的出血风险就会增加，药物可以在医生的用药指导下，很好的避免发生相互作用，但是饮食的控制对于患者来说是一个非常难以处理的问题。③疗效基因多态化：部分研究证实[6]，因为个体的不同，华法林会产生不一样的疗效。CYP2C9基因能够对华法林代谢的酶予以控制，该基因对应的多态性不但能够减慢代谢的具体速度，而且还能够让血液浓度得到长时间的维持，主要的原因在于CYP2C9 基因对应的突变型个体，进行常规的药物治疗的时候，面临的风险就会有很大的增加。VKORC1基因能够对抗华法林代谢的酶予以控制，也就是在VKORC1基因出现了突变的情况下，那么受其控制的酶在转录的时候就会受到很大的限制，进而抑制华法林发挥具体的功效。总而言之，在VKORC1或者CYP2C9发生了基因突变的情况下，患者对应的需求的华法林剂量就会明显的减少。可以说，在具体的运用中，上面三个不同的因素对华法林产生了较大的抑制，由基于此，需要研究出来更为安全的、更加有效的同功能药物。

3 新型抗凝药物

3.1 直接凝血酶抑制剂

作为首代凝血因子Ⅱa抑制剂，研究证实，希美加群具备和华法林基本一致的抗凝效果，而且安全性也不相上下，而且在出血层面上对应的风险又明显的比华法林要低，不过临床应用告诉我们希美加群对患者的肝脏能够产生非常严重的损伤，甚至造成了部分患者的肝衰竭，在这样的状况下，其退出了市场。

在二代凝血因子Ⅱa抑制剂中，达比加群是代表，患者每天服用两次的达比加群，服用剂量每次在150mg，就能够取得和华法林等同的治疗效果，但是经过对18113例病患的临床研究[7]，有如下发现：①患者年龄在75岁以下的，运用达比加群进行治疗，出血风险会低于华法林；②患者年龄在75岁以上的，使用达比加群进行治疗，颅内出血对应的风险度要比华法林高，颅外出血则等同于华法林或者说比华法林还要高。不过患者并没有因为用达比加群发生特别明显的肝中毒。

3.2 直接凝血因子Ⅹa抑制剂

对凝血因子Ⅹa抑制剂进行类别上的划分，可以被具体分作两个不同的类别：①肠外药：方达帕鲁是肠外药中的代表性药物，运用方法为静脉注射；②肠内药：利伐沙班、贝曲西班以及艾吡沙班是肠内药的代表，主要为口服。经研究证实[8]，这些药物对于肺栓塞以及深静脉血栓疗效很好，而且非常的安全，但是用凝血因子Ⅹa抑制剂进行抗凝治疗，目前还没有统一的研究结论出来。上述新抗凝药相比于华法林而言，具有如下优点：出血风险非常低，作用比较强，而且起效比较快，也不容易受到食物等诸多义素的影响，还不需要进行INR检测。直接凝血因子Ⅹa抑制剂不但能够对游离凝血因子产生很好的抑制功效，而且还能抑制复合物中的凝血因子。和肝素这些间接抑制剂相比，作用效果更强。

4 结 论

抗凝药物的科学合理运用，确实能够很好的降低患者发生血栓栓塞性事件的具体频率，但是抗凝药物本身因为会伴有不良反应，而且种类比较缺乏，这就造成了诸多房颤患者不得不放弃进行抗凝治疗，进而发生血栓栓塞性事件。为了提升患者对抗凝治疗的具体依从性，诸多的新型药物面世，比如凝血因子Ⅹa抑制剂以及直接凝血酶抑制剂等等。部分药物经过研究证实，不但具有很好的抗凝功效，而且没有很高的出血风险，也不需要进行血检INR。尽管如此，也有部分新药产生的不良反应非常的严重。诸多的研究告诉我们，华法林要想被完全替代演绎为首选的治疗房颤病的药物，还需要走过漫长的道路。总而言之，还需要深入的研究新药，期望能够在不远的未来帮助房颤患者找到一种治疗安全而且有效的新药。

[1]周自强,胡大一,陈捷,等.中国心房颤动现状的流行病学研究[J].中华内科杂志,2004,43(7): 491-494.

[2]Klein TE,Altman RB,Eriksson N,et al. Estimation of the warfarindose with clinical and pharma cogenetic data[J].N Engl J Med,2009,360(8):753-764.

[3]Bodin L,Verstuyft C,Tregouet DA,et al.Cytochrome P4502C9(CYP2C9) and vitamin K epoxide reductase(VKORC1) genotypes asdetermininants of acenocoumarol sensitivity[J].Blood,2005,106(4):135-140.

[4]胡大一,孙艺红,周自强,等.中国人非瓣膜性心房颤动脑卒中危险因素的病例对照研究[J]. 中华内科杂志,2003,42(3):157-161.

[5]Boos CJ,Lip GY. Ximelagatran:an eulogy[J]. Thromb Res,2006,118(3):301-304.

[6]Ezekowitz MD,Reilly PA,Nehmiz G,et al.Dabigatran with or without concomitant aspirin compared with warfarin alone in patients withnonvalvular atrial fibrillation(PETRO Study)[J].Am J Cardiol,2007,100(9):1419-1226.

[7]Connolly SJ,Ezekowitz MD,Yusuf S,et al.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2009,361(12):1139-1151.

[8]Kakkar AK,Brenner B,Dahl OE,et al. Extended duration rivaroxaban versus short term enoxapa rin for the prevention of venousthromboembolism after total hip arthroplasty:a double blind,randomized controlled trial[J].Lancet,2008,372(9632):31-39.

R541.7+5

：A

：1671-8194（2013）05-0073-02