固体分散体技术提高难溶性药物溶出度的研究新进展

张 聪 明 亮

（本溪市药品检验所，辽宁 本溪 117000）

固体分散体技术提高难溶性药物溶出度的研究新进展

张 聪 明 亮

（本溪市药品检验所，辽宁 本溪 117000）

通过查阅有关文献，对近年来固体分散体技术研究新进展进行总结，如热熔挤出技术、共研磨技术、溶剂-喷雾（冷冻）干燥法、超临界流体技术等。并对固体分散体技术增加难溶性药物的溶出度机制进行探讨。

固体分散体；难溶性药物；溶出度

一般难溶性药物，口服生物利用度较低，提高药物的溶出度和溶出速率是改善其生物利用度的有效途径[1]。将原料药微粉化和制备固体分散体是提高难溶性药物溶出度的有效方法，但是原料药微粉化后，粉末易处于非稳定状态，影响了制剂的稳定性。近年来越来越多的学者致力于固体分散体技术的研究，对制剂的处方工艺进行改进，可显著提高难溶性药物的溶出度。总结如下。

1 热熔挤出技术

该技术类似于以熔融法制备固体分散体，但与之相比，由于操作过程中强烈的混合与剪切作用，使药物更加均匀地分散在载体中，载体的存在抑制了已分散药物的再聚结，从而更大程度地提高了药物的溶出度。李慧曾以共聚维酮（S630）、丙烯酸树脂Ⅳ号为亲水性载体辅料，采用同向双螺杆热熔挤出技术制备联苯双酯固体分散体，使原料药的溶出度由几乎为零提高至60%以上[2]。杨睿等曾以水飞蓟素为模型药物，以泊洛沙姆-188为亲水载体，采用热熔挤出技术制备固体分散体，药物在90min时溶出量为90.63%，而普通熔融法制备的固体分散体，药物溶出量仅为71.06%[3]。热熔挤出技术制备的固体分散体分散度更高，提高药物溶出度更大。

2 共研磨技术

该技术是将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。目前采用较多的是使用球磨机研磨，文献报道，将尼莫地平与微晶纤维素以1∶4比例置于球磨机中，以400转/分，共研粉末中药物10min的累积溶出百分率可达80%以上，较物理混合物累积溶出百分率30%有了较大的提高[4]。储茂泉等将丹参酮与预胶化淀粉置于球磨机中共研磨，考察了不同比例、不同研磨时间对药物溶出的影响，通过共研磨，可使丹参酮的溶出度由不到5%提高至70%，溶出度明显提高[5]。另外，国内外亦有文献报道湿法研磨技术，将微粉化药物与亲水载体溶液共研磨，既有效的减小了药物粒径，有利于提高其溶出度，又可解决微粉化药物聚集不稳定问题。非诺贝特与10%PVP-k30水溶液置于篮式研磨机中共研磨，研磨后可有效地提高非诺贝特的溶出度，并有效地抑制了微粉化原料药的聚集，制得制剂较为稳定。

3 溶剂-喷雾（冷冻）干燥法

该法系指将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。将柚皮素和PVP-k30分别按不同比例混合，加50%的乙醇溶液溶解，制成含柚皮素原料药2%的50%乙醇溶液进行喷雾干燥。研究表明，柚皮素制成固体分散体后药物以非结晶态无定形存在于载体中，并可能与载体寻在氢键作用，溶解度和溶出度均有明显提高。且PVP-k30的比例越大柚皮素溶出度也越大[6]。国内学者运用喷雾干燥法，将盐酸溴已新、伊曲康唑、非诺贝特、等数种药物制成固体分散体，以提高其溶出度。

4 超临界流体技术

超临界流体技术作为一种新型的微粒制备方法，近年来得到迅速发展和广泛应用，与传统技术相比，它具有以下特点：①操作条件易于控制，制得微粒的粒径大小、粒度分布以及粒子形态结构的重现性好; ②处理过程温和，避免了微粒在常规制粒过程中产生相转变、高表面能、静电和化学降解等缺点; ③绿色环保，无污染，降低了药物制剂的生产成本。刘辉等采用超临界流体技术制备了布地奈德-聚氧乙烯固体分散体，使布地奈德的溶解度有了较大提高[7]。

以上四种方法是近年来迅速发展起来的制备固体分散体的方法，此外还有熔融法、溶剂法、溶剂熔融法等制备固体分散体的方法。将难溶性药物应用适当的方法制成固体分散体，可以显著的提高其溶出度，是因为：药物制成固体分散体后，多以分子或无定形状态分散于载体中，比表面积增大，亲水载体材料可提高药物的润湿性，且能够保证药物高度分散于载体中，可阻止已分散的药物再聚集粗化，从而提高药物的溶出速率与溶出度。随着近年来越来越多的难溶性药物的发现，通过提高其溶出度来提高人体生物利用度的方法，已成为近年来难溶性药物研究的重点。固体分散体的制备，可显著提高难溶性药物的溶出度，因此，固体分散体技术十分值得推广应用。

[1]江波,印春华.提高 难 溶性药物口服 生物利用度的 方 法[J].中国医药工业杂志,2002,33(7):48-52.

[2]李慧,唐星.热 熔 挤出法制备联 苯双 酯固体分 散体的工艺[J].沈阳药科大学学报,2008,25(7):515-518.

[3]杨睿,唐星,黄惠锋.热 熔 挤出技 术提 高水飞蓟素 溶出度的 初步研究[J].中国新药杂志,2005,14(11):1305-1308.

[4]游本刚,潘海敏,唐丽华,等.共研磨法改善尼群地平体外溶出度的研究[J].中国药房,2010,21(21):1976-1978.

[5]储茂泉,古宏晨,刘国杰.丹参酮-预胶化淀粉共研磨混合物的研究[J].中国现代应用药学杂志,2001,18(5):359-362.

[6]廖正根,戴春兰,王光发,等.柚皮素-PVPk-30固体分散体的制备及体外特性研究[J].中成药,2011,33(1):50-54.

[7]刘辉 ,潘卫 三,周丽 莉,等.超临界二 氧化 碳 制备 布地奈 德 -聚氧乙烯固体分散体及体外评价[J].药学学报,2007,42(2):206-210.

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：1671-8194（2013）05-0060-02