贝伐单抗治疗高级别脑胶质瘤的研究进展

王海兰 詹正宇 冯 苗 综述 钟陆行 审校

贝伐单抗治疗高级别脑胶质瘤的研究进展

王海兰 詹正宇 冯 苗 综述 钟陆行 审校

脑胶质瘤中3/4以上的患者为高级别脑胶质瘤，其恶性程度高，术后易复发，预后极差。虽然术后同步放化疗能使高级别脑胶质瘤患者生存获益，但其仅能延长有限的生存时间。近年来，肿瘤的分子靶向治疗逐渐成为研究热点。血管内皮生长因子在脑胶质瘤及其周围组织中高表达，调控着肿瘤的生长过程，是脑胶质瘤治疗的有效靶点。贝伐单抗能够特异性地阻止血管内皮生长因子与其受体结合，抑制肿瘤血管的形成；同时还能使肿瘤血管正常化，改善血管通透性，增加肿瘤组织有效药物浓度，从而达到其抗肿瘤的作用。本文就贝伐单抗的作用机制及近些年贝伐单抗单药与联合化疗或其他药物治疗高级别脑胶质瘤的研究进展进行综述。

贝伐单抗 高级别脑胶质瘤 治疗

脑胶质瘤是成人中枢神经系统最常见的原发性脑肿瘤，发病率占原发性中枢神经系统肿瘤的30%，其中76%为恶性［1］。脑胶质瘤按WHO分级分为Ⅰ～Ⅳ级，其中Ⅰ、Ⅱ级为低级别胶质瘤，Ⅲ、Ⅳ级为高级别胶质瘤（high grade glioma，HGG）也称恶性胶质瘤。其中高级别脑胶质瘤主要包括Ⅲ级间变性脑胶质瘤（间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤等）和Ⅳ级脑胶质瘤（脑胶质母细胞瘤等）。手术为治疗高级别脑胶质瘤的基本手段，但患者术后5年生存率不足5%，术后同步放化疗其2年生存率可提高到20%～30%。随着脑胶质瘤治疗研究的不断进展，分子靶向生物治疗越来越受到国内外学者的青睐。脑胶质瘤富含血管，血管内皮生长因子成为治疗脑胶质瘤的重要靶点。贝伐单抗是一种抗血管内皮生长因子的单克隆抗体，2009年5月获美国食品药品管理局（FDA）批准用于复发脑胶质母细胞瘤的治疗。现就贝伐单抗的作用机制及近几年贝伐单抗单药与联合化疗或其他药物在高级别脑胶质瘤中的应用进展进行综述。

1 贝伐单抗的作用机制

1.1 血管内皮生长因子在脑胶质瘤中的表达

肿瘤的生长、转移依赖于肿瘤新生血管的形成。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是调控肿瘤血管生成众多因子中最重要的生长因子。脑胶质瘤细胞可分泌大量VEGF，这种生长因子可以选择性地结合血管内皮细胞上的跨膜血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），通过增强血管内皮细胞有丝分裂，诱导内皮细胞增殖、生长、迁移，增加血管通透性，从而促进新生血管形成。VEGF在脑胶质瘤中的表达受诸多因素的调控，缺血、炎症以及肿瘤组织的生长均可使其表达上调［2］。现已发现的VEGF家族成员有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子。其相应的VEGFR家族有4种，分别是VEGFR-1，即fms样酪氨酸激酶（Flt-1）；VEGFR-2，即激酶插入区受体（KDR）；VEGFR-3，即fms样酪氨酸激酶-4（Flt-4）；Neuropilin包括NRP-1与NRP-2。血管内皮生长因子在高级别脑胶质瘤中约有96%［3］表达，是治疗高级别脑胶质瘤的重要靶点。

1.2 贝伐单抗

贝伐单抗的分子量大约为149 kD，剂量为1～10 mg/kg其药代动力学呈线性关系。典型男性患者的贝伐单抗清除率（clearance，CL）［4］为0.262 L/d、典型女性患者的CL为0.207 L/d，中央室分布容积（central compartment volume of distribution，Vc）分别为3.29、2.39 L。体质量与性别是CL、Vc存在个体间差异的两个重要因素。男女性患者贝伐单抗的中位半衰期大约为20 d。Lu等［5］对贝伐单抗的3个剂量水平（5、10与15 mg/kg）药物代谢动力学特征进行了评价，结果发现患者经多剂量治疗后的药物代谢动力学参数与单剂量的均相似。且中国肿瘤患者与高加索患者贝伐单抗的药物代谢动力学参数相似。

贝伐单抗（bevacizumab）是一种重组人源性IgG1单克隆抗体（MAb），由约93%人源抗体的结构区和7%可结合VEGF的鼠源单抗的互补决定区组成，与VEGF亚型结合具有高亲和性，特异性强。贝伐单抗能够特异性地与VEGF结合（主要与VFGF-A结合），减弱或阻止VEGF与血管内皮细胞表面的VEGFR-1、VEGFR-2结合，并阻断VEGFR介导的下游信号转导通路，抑制其生物学活性，减少肿瘤新生血管的形成，使肿瘤生长受限。此外，VEGF诱导生成的肿瘤血管存在结构和功能的异常，血管渗透性增加，组织间压力增高，影响抗肿瘤药物到达肿瘤组织，导致放化疗的疗效降低。而贝伐单抗可使肿瘤血管正常化，改善血管通透性，增加肿瘤组织有效药物浓度，发挥其抗肿瘤作用。贝伐单抗最常见的不良反应有腹痛、头痛、四肢无力、高血压、腹泻等。最严重的不良反应为胃肠穿孔、伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合症、血栓栓塞等。临床应用时应注意密切监测血压、凝血功能、肾功能等指标。

2 贝伐单抗单药治疗HGG

Kreisl等［6］应用贝伐单抗单药10 mg/kg、1次/2周治疗31例复发间变性脑胶质瘤患者，结果发现患者中位总生存时间（overall survival，OS）12个月，中位疾病无进展生存期（progression free survival，PFS）2.93个月，6个月疾病无进展生存率20.9%，43%患者达到部分缓解，与治疗相关的≥3级不良反应主要为高血压（16.1%）、低磷血症（6.4%）、血栓栓塞（6.4%）。贝伐单抗单药能使复发间变性脑胶质瘤患者的病灶在影像上显著缓解，但其6个月疾病无进展生存率未达到研究设计终点（30%～55%）。日本的1项单臂、开放II期临床研究［7］中应用贝伐单抗单药治疗31例复发恶性脑胶质瘤患者，并评估其疗效及安全性。患者的1年生存率为34.5%，中位OS为10.5个月，客观缓解率27.6%，疾病控制率79.3%，基线使用激素的11例患者中8例患者因此减少激素剂量甚至停用激素。其中29例脑胶质母细胞瘤患者的6个月疾病无进展生存率为33.9%，中位PFS为3.3个月。与贝伐单抗相关的≥3级不良反应有高血压（9.7%）、充血性心力衰竭（3.2%）、静脉血栓栓塞（3.2%），有1例患者出现无症状的1级颅内出血。单药贝伐单抗能够使复发脑胶质瘤患者临床获益。Wong［8］等对2005年至2009年15项研究548例复发脑胶质母细胞瘤患者进行Meta分析发现，中位生存期为9.3个月，6个月疾病无进展生存率及总生存率分别为45%及76%，中位疾病无进展时间6.1个月。6%完全缓解，49%部分缓解，29%疾病稳定。且剂量为5 mg/kg与10～15 mg/kg疗效无显著性差异，其量效关系还需前瞻性临床研究证实。综上所述，贝伐单抗单药治疗复发高级别脑胶质瘤患者，与复发后化疗比较［9-11］，中位生存期（4～15个月）改善不明显，但患者6个月PFS（8%～36%）有延长，缓解率有改善，部分患者可因此减少激素的用量甚至撤用激素。

3 贝伐单抗联合治疗HGG

3.1 贝伐单抗联合替莫唑胺治疗HGG

Desjardins等［12］应用贝伐单抗10 mg/kg、1次/2周联合替莫唑胺50 mg/m2、1次/d治疗32例复发脑胶质母细胞瘤患者，结果发现患者的6个月疾病无进展生存率为18.8%、中位PFS为15.8周，中位OS为37周、6个月总生存率为62.56%、12个月总生存率为31.3%。28%患者部分缓解，22%患者在治疗开始的8周内出现疾病进展。2例患者因为不良反应终止治疗，1例患者出现5级肺炎。虽然每2周贝伐单抗联合每天替莫唑胺治疗复发脑胶质母细胞瘤患者有效、且不良反应可耐受，然而患者的生存获益却劣于贝伐单抗单药和联合伊立替康。贝伐单抗联合替莫唑胺治疗复发高级别脑胶质瘤患者，其生存是否获益尚不明确。一项大规模随机对照研究中，首次证实替莫唑胺同步放疗与单纯放疗相比，可以显著改善初诊为恶性脑胶质瘤患者的中位生存期（14.6个月vs.12.1个月）、2年生存率（26.5%vs.10.4%）和5年生存率（9.8%vs.1.9%），不良反应轻［13-14］。手术联合放疗同步替莫唑胺化疗成为目前治疗高级别脑胶质瘤的标准方案。Mathieu等［15］实验中，观察替莫唑胺单药或联合贝伐单抗长期作用于4种不同脑胶质瘤细胞模型的抗血管生成效果，结果发现在人类脑胶质母细胞瘤原位异种移植模型中，贝伐单抗能够增加替莫唑胺的抗肿瘤疗效。一项开放、前瞻性、多中心的Ⅱ期临床研究［16］评估了贝伐单抗联合替莫唑胺同步放疗治疗70例初诊为脑胶质母细胞瘤患者的疗效，对照组为110例一线使用替莫唑胺同步放疗的初诊患者，对照组中大多数患者复发后使用贝伐单抗，研究结果显示，患者OS为19.6个月vs.21.1个月、PFS为13.6个月 vs.7.6个月。同时对比Stupp等［13］研究中14.6个月的OS、6.9个月的PFS，贝伐单抗联合替莫唑胺治疗的患者PFS显著延长，但OS延长不明显，其不良反应可耐受。且亚组分析发现预后差的患者一线使用贝伐单抗可能会早期获益。Narayana等［17］前瞻性研究中，贝伐单抗联合替莫唑胺同步放疗治疗51例初诊的脑胶质母细胞瘤患者，其6个月与12个月无进展生存率分别为85.1%与51.0%，12个月与24个月生存率分别为85.1%与42.5%，3～4级不良反应发生率为19.6%，5例患者出现无症状的颅内出血。患者的PFS、OS均得到延长，生存获益。贝伐单抗联合替莫唑胺能否使复发高级别脑胶质瘤患者生存获益有待于更多临床研究观察；对于初诊的高级别脑胶质瘤患者，其PFS显著获益，但OS的延长尚需进一步观察，不良反应可耐受。

3.2 贝伐单抗联合伊立替康治疗HGG

一项开放、多中心、非对照Ⅱ期临床研究［18］，评价了贝伐单抗单药和联合伊立替康治疗167例复发脑胶质母细胞瘤患者的疗效，结果显示联合治疗6个月无进展生存率（50.3%vs.42.6%）、客观缓解率（37.8%vs.28.2%）、中位总生存期（9.2个月vs.8.7个月）高于单药治疗组，但患者≥3级不良反应（65.8%vs.46.4%）亦高于单药治疗组。联合治疗组主要不良反应有抽搐、中性粒细胞减少症、乏力，3例出现颅内出血。单药治疗组主要为高血压、中性粒细胞减少症，2例出现颅内出血。贝伐单抗单药或联合伊立替康治疗复发脑胶质母细胞瘤患者有效、不良反应可耐受。西班牙Gil等［19］回顾性分析了贝伐单抗联合伊立替康治疗130例恶性脑胶质瘤复发患者的疗效及安全性，其中中位生存期、无进展生存时间、缓解率在脑胶质母细胞瘤与间变性星形细胞瘤患者中分别为8.8个月、5.1个月、56%与11.2个月、4.6个月、68%。49%患者神经症状改善，45%患者卡氏评分提高。3～4级最常见不良反应主要有乏力（7%）、腹泻（6%）、血栓栓塞（5%），5例患者因毒副作用死亡。Zhang等［20］Meta分析480例患者发现，贝伐单抗联合伊立替康治疗复发脑胶质母细胞瘤，不良反应较重，因此导致的治疗中断发生率增加14.0%，未能显著提高总生存期。这提示，与贝伐单抗单药相比，联合伊立替康治疗能够改善患者疾病缓解率、无进展生存时间，但对于总生存期的影响尚存在争议，其不良反应增加，虽可耐受，却影响患者生活质量，部分患者可能因不良反应中断治疗而影响总体疗效，患者能否生存获益尚需进行更多随机大样本临床研究。3.3 贝伐单抗联合其他药物治疗HGG

目前贝伐单抗还有联合其他药物如厄洛替尼（EFGR-TKI）、依托泊苷、卡铂等的Ⅱ期临床研究。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）在恶性脑胶质瘤中过表达［21］，Sathornsumetee等［22］入组了57例恶性脑胶质瘤复发患者，其中25例为脑胶质母细胞瘤，32例为间变性星形细胞瘤，均静脉使用贝伐单抗10 mg/kg、1次/2周，同期每天口服厄洛替尼、42d为1周期。研究结果显示6个月疾病无进展生存率、中位总生存期在脑胶质母细胞瘤患者中分别为28%、42周，间变性星形细胞瘤分别为44%、71周，48%脑胶质母细胞瘤及31%间变性星型细胞瘤患者的病灶在影像上有改善。常见的不良反应有皮疹、黏膜炎、腹泻、乏力，且大多为1～2级。Reardon等［23］应用贝伐单抗联合节拍式依托泊苷治疗59例恶性脑胶质瘤复发患者，Ⅲ级恶性脑胶质瘤、脑胶质母细胞瘤患者的6个月疾病无进展生存率中分别为40.6%、44.4%，缓解率分别为22%、37%，中位OS分别为63.1、44.4周。最常见的3级及以上不良反应包括中性粒细胞减少症（24%）、血栓塞（12%）、感染（8%）、高血压（3%）。2例患者出现无症状1级颅内出血，1例患者因出现肺栓塞死亡。贝伐单抗无论是联合厄洛替尼还是联合依托泊苷，生存获益较单药贝伐单抗明显。但联合厄洛替尼费用昂贵，而联合依托泊苷较单药毒性增加，临床应用需结合患者个体情况而定。

4 小结与展望

贝伐单抗单药或联合化疗或其他药物治疗复发高级别脑胶质瘤患者，能够进一步改善其无进展生存时间，且可使部分患者病程中撤用激素，而其长期疗效如5、10年生存率，总生存期等尚需进一步观察。贝伐单抗不良反应虽可耐受，但临床应用时亦应注意监测。对于初诊患者，贝伐单抗是否同样能使患者生存获益，需更多大型前瞻性Ⅲ期临床研究证实。然而，高级别脑胶质瘤患者的疗效仍难以令人满意，如何更好地提高疗效、克服耐药、减轻不良反应是临床研究急需解决的三大问题。

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（2013-05-30收稿）

（2013-07-23修回）

Research progress in bevacizumab treatment of high grade glioma

Hailan WANG1,Zhengyu ZHAN2,Miao FENG2,Luxing ZHONG2

Luxing ZHONG;E-mail:zhongluxing@sogou.com
Department of Oncology,The FirstAffiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang 330006,China

Glioma is the most frequently observed primary tumor of the central nervous system in adults.Among the glioma cases,more than three quarters of patients suffer from high-grade gliomas.High-grade glioma is not only a high-degree malignant tumor but is also an easily recurring disease after surgery with a very poor prognosis.Radiotherapy plus concomitant chemotherapy after operation is the standard treatment strategy for high-grade gliomas,which could increase the survival rate of patients.However,the curative effect is really not satisfactory because it could only guarantee a limited survival time.Over the recent years,molecular-targeted treatment has increasingly drawn the attention of scholars with the continuous development in glioma treatment,thereby becoming the hotspot among researchers.Vascular endothelial growth factor(VEGF)is highly expressed in glioma and in the tissues surrounding the cancer cells.VEGF could regulate tumor growth by inducing endothelial cell proliferation,growth,migration,and by increasing the vascular permeability.Hence,VEGF becomes an effective target for the treatment of glioma.Bevacizumab is a monoclonal antibody that can specifically prevent the combination of VEGF and its receptor,thereby inhibiting the formation of tumor blood vessels.At the same time,bevacizumab can normalize the tumor blood vessels,improve the permeability of blood vessels,and increase the effectiveness of drug concentration in the tumor tissues,thereby achieving anticancer efficacy.In this paper,the mechanism of bevacizumab is introduced.The research progress in the application of bevacizumab alone,as well as in combination with chemotherapy or other drugs,for the high-grade glioma treatment will be summarized.

bevacizumab,high grade glioma,treatment

10.3969/j.issn.1000-8179.20130842

南昌大学第一附属医院肿瘤科（南昌市330006）

钟陆行 zhongluxing@sogou.com

（本文编辑：张亻 刡 ）