神经性肌强直5例报告并文献复习

俞英欣， 刘志国， 戚晓昆

神经性肌强直(neuromyotonia)亦称Isaacs综合征、连续性肌纤维活动(syndrome of continuous fiber activity)或肌纤维颤搐多发综合征。Isaacs在1961年首次报道本病，该病是一种少见且病因尚未完全明确的综合征［1］。现将我院从2003年～2011年神经内科收治的5例病例报道如下。

1 对象与方法

例1，男性，35岁。主因双小腿肌肉颤动50d于2003年11月17日入院。该病例于2003年9月29日发热、腹泻后逐渐出现双侧小腿肌肉颤动，睡眠状态下仍可见肌肉颤动，呈对称性，并伴多汗，无意识障碍。以后自觉双下肢乏力，易疲劳，四肢大关节疼痛，但尚能行走。随后双大腿、腹部、胸部、双上肢、面部肌肉偶尔出现阵发性颤动，每次持续时间数分钟。曾在外院试按“甲亢”治疗(具体不详)，效果不明显。神经系统查体:腹部、双肩胛、上臂、小腿处可见肌肉颤动，余神经系统查体未见异常。血生化及甲功均正常，脑脊液常规、生化、肿瘤指标均正常。肌电图提示:右腓肠肌静息时可见肌纤维颤搐电位，呈三联律发放，间隔不等。左右胫神经体感诱发电位(somatosensory evoked potential，SEP)未见异常。临床诊断:Isaacs综合征。给予卡马西平0.1g，tid，4d后肌肉颤动症状好转，且睡眠改善明显，8d后卡马西平减量至0.1g，bid。2w出院时肌肉颤动症状明显好转。

例2，男性，37岁。主因发作性双下肢肌肉抽动5月，伴四肢、脸部麻木3个月于2005年5月26日入院。该病例于入院前5月突然出现发作性双下肢抽动，发作时伴多汗，双下肢呈伸直状，双足呈跖屈状，持续2h后自行缓解，发作时伴双下肢肌肉颤动，痉挛消失后双下肢肌肉颤动仍持续存在，不伴意识障碍，睡眠时仍持续存在。于入院前3月出现四肢和脸麻木感，持续存在。既往体健。神经系统查体:意识清楚，四肢可见肌肉颤动，感觉查体未见异常。血谷丙转氨酶:66U/L，谷氨酰转肽酶:56U/L，血肌酸激酶:9540U/L，肌酸激酶同功酶 MB:116.6U/L，余生化、甲功、肿瘤标志物均正常。脑脊液常规、生化均正常。脑电图正常，头部CT无异常。肌电图回报:右股四头肌可见束颤电位。临床诊断Isaacs综合征。给予卡马西平0.1g，bid，于用药后第4天肌肉颤动症状未出现，遂出院。

例3，男性，16岁。主因四肢肌肉不自主颤动10月于2005年11月14日入院。该病例于2005年1月无明显诱因自觉右前臂肌肉不自主颤动，每次持续1～2s，约数天发作一次，不伴意识障碍。后逐渐波及双上臂及下肢肌肉不自主颤动，发作较前频繁，每次持续约数分钟，并伴肌肉酸胀感。外院肌电图检查提示“右三角肌、肱二头肌、指总伸肌神经源性损害”考虑周围神经病给予卡马西平(0.05g，tid)及维生素B1等治疗8d，自觉症状好转，发作有所减轻。神经系统查体:意识清楚，右侧肱二头肌、指总伸肌及股四头肌蠕动。脑脊液蛋白599mg/L，余常规、生化正常。血常规、血生化、血沉、肿瘤标志物均正常。心电图提示L-G-L综合征，但未发现阵发性室上性心动过速。肌电图检查提示:右侧股四头肌可见肌纤维颤搐电位。临床考虑Isaacs综合征，继续给予卡马西平0.05g，tid，肌肉颤动症状继续改善，遂出院。

例4，男性，64岁。主因全身肌肉颤动1个月余于2007年7月11日入院。该病例1个月前无诱因出现全身肌肉颤动，以双上肢为主，并伴有双侧眼轮匝肌颤动，左侧面肌颤动，之前有心慌、出汗、烦躁等症状，但无意识障碍，且睡眠时上述症状仍存在。入院前3d每次晨起后发作，每次持续约30～60min。神经系统查体:意识清楚，双侧眼轮匝肌颤动，左侧面肌颤动，双上肢可见肌肉颤动，双侧肢体肌力5级。肌电图:左肱二头肌抽动时见运动电位发放。左尺神经重复频率刺激未见特征性改变。脑电图未见异常。心肌酶正常，甲功7项及肿瘤标志物均正常。胸部CT、腹部B超、头部MRI均无异常。脑脊液蛋白:750mg/L(150～450mg/L)，临床诊断Isaacs综合征。给予卡马西平0.1g，tid，6d后肢体肌肉颤动症状明显好转，但仍有双眼轮匝肌及左侧面部轻微抖动，2w后面部抽动症状明显好转，遂出院。

例5，女性，41岁。主因四肢肌肉颤动伴肌痛力弱2月于2010年12月6日入院。该病例入院前2个月无明显诱因出现四肢肌肉不自主颤动，以下肢明显，无肢体抽搐、麻木，无意识障碍;随后感冒，自觉肌肉颤动症状加重，并逐渐出现左膝关节肌肉疼痛，理疗后疼痛症状无缓解，且疼痛向左侧大腿后部放散，服用止痛药物效果欠佳。肌肉酸痛经休息后可好转。入院前10余天，自觉双上肢力弱，双上肢抬起费力。在当地医院查肌电图示:神经性轻度受损，双下肢为主。脑脊液常规、生化均未见异常。甲状腺功能正常。按吉兰-巴雷综合征治疗未见好转。既往曾有甲亢病史。神经系统查体:右侧肌张力稍低，可见肌肉颤动，右足外旋位，双侧上肢近端肌力4级，远端肌力5级;右侧下肢近端肌力4-级，远端肌力4级;左侧下肢近端肌力4级，远端肌力5级;双侧腱反射减弱，右足痛觉过敏。入院查:血肌酸激酶:298U/L，肌电图:肌肉抽动时偶见运动电位发放。甲功:TG 118.3U/ml(0-60U/ml)、TPO 593.3U/mL(0-60U/ml)。请内分泌科会诊，建议定期复查，暂不特殊处理。肿瘤学指标均正常。脑脊液常规及生化均正常。腹部B超、心电图、肺CT、脑电图、头部CT均未见异常。于2010-12-11给予卡马西平0.1g，tid，症状缓解不明显;于 2010-12-15 加用苯妥英钠片0.1g，tid，于2010-12-16 卡马西平加量至0.2 g，tid，于2010-12-20日肌肉颤动症状好转。

2 结果

2.1 一般资料 上述5例病例中，男性4例，女性1例，发病年龄16～64岁，平均年龄38.6±17岁。1例发病前有发热、腹泻病史，其余4例发病前无明显诱因。1例既往有甲亢病史，1例有可疑甲亢病史，但甲状腺功能检查均正常。起病至就诊时间为1～10个月。

2.2 临床资料 5例均以四肢肌肉颤动为首发症状，以双上肢肌肉颤动1例，双下肢肌肉颤动2例，四肢肌肉颤动1例，全身肌肉颤动1例。伴随症状:伴有面部肌肉颤动、麻木3例;伴有关节及肌肉酸痛3例;伴有多汗4例;伴有心悸1例。主要体征:所有病例均有典型波动性和蠕动性肌肉颤搐;病程中主要累及的肌肉包括眼轮匝肌、面肌、肩胛肌、双上肢及大腿、小腿肌肉等全身多处肌肉。肌肉颤搐在活动后可明显加重，休息或者睡眠时仍持续存在。

2.3 肌电图结果 4例肌肉可见肌纤维颤搐电位，不规则发放，其中1例呈三联律发放，间隔不等。1例股四头肌可见束颤电位。

2.4 实验室检查结果 5例脑电图检查结果均未见异常。5例均行腰穿脑脊液检查，压力均正常，2例 CSF蛋白升高(599mg/L，750mg/L)，余 CSF常规及生化检查均正常。1例心电图提示L-G-L综合征，2例肌酸激酶稍升高，1例血沉增快，1例伴有脂肪肝及浅表性胃炎。

2.5 治疗及转归 给予口服卡马西平治疗，5例病例临床症状缓解明显，且能恢复正常工作。

3 讨论

神经性肌强直(neuromyotonia)也称为Isaacs综合征，是一种周围神经高度兴奋引起的广泛自发肌肉收缩、肌肉僵硬、出汗增多以及持续运动单位动作电位发放，且睡眠及麻醉情况下不能消失。其临床特征［2～4］包括:(1)肌颤搐(或肌纤维颤搐)，自肢体远端的持续肌纤维颤搐，明显时肌纤维收缩沿肌纤维纵轴方向呈波浪样前进，也可见躯干肌、面肌、及舌肌，咽喉肌受累罕见;(2)肌痉挛和僵硬，痉挛与肌强直多为无痛性，也可为痛性痉挛;(3)可见肌肥大或肌萎缩，腱反射可因肌强直减弱或消失，无扣击性肌强直，不同于先天性或萎缩性肌强直;(4)出汗过度;(5)肌电图上表现为2联、3联或多联突发的运动单位电位，发放频率为30～300 Hz，发放间隔时间不等;(6)苯妥英钠或卡马西平治疗效果良好。本组5例患者符合上述诊断标准，故诊断成立。

Isaacs综合征的病因主要包括3方面:(1)获得性;(2)副肿瘤性;(3)遗传性。约有80%病例为获得性，是因为突触前膜电压门控钾通道抗体对神经肌肉接头处产生的自身免疫反应。而引起该免疫反应的确切原因尚不清楚。某些Isaacs病例脑脊液中蛋白水平升高，表明该病存在体液免疫异常，前述的2例病例也存在脑脊液蛋白升高。电压门控钾离子通道主要分布于轴索的神经末梢和郎飞节旁区域，髓鞘脱失或形成异常可使该通道暴露，遭受抗体的攻击，引起电压门控钾离子通道数量下降和功能改变，而轴索变性使电压门控钾离子通道重新分布，同样可影响通道的功能，从而引起神经纤维的兴奋性增高，产生异常电活动，导致功能障碍性肌肉过度收缩。自发电活动的病变部位大多位于神经终末运动终板或运动轴索末梢分叉处，也可沿轴索全部或产生于运动轴索的某些近端区域的血-神经屏障内，甚至可累及前角运动细胞本身。最近的电生理学和免疫学研究表明，约40%的病例血清中可检测到电压门控型钾离子通道抗体，并且该抗体的存在可导致外周运动神经的兴奋性增高。另有部分学者认为本病可能与染色体基因突变有关，或为肿瘤的远隔效应［5］。

Isaacs综合征发病年龄多在15～60岁，主要临床症状发生在40岁前［6］，某些病例可以通过血浆置换改善症状，这也表明他们的血清中含有抗钾离子通道抗体［7］，这类抗体阻止钾离子通道对神经细胞的影响。Isaacs综合征的临床表现多样，由于肌肉兴奋性增高，患者出现自发性持续性肌肉颤搐，痛性肌痉挛和肌肉僵硬，常伴出汗增多。易疲劳，运动不耐受和其他相关症状，严重时可因肌肉持续收缩造成姿势异常，手腕屈曲，手指内收强直，双足跖屈畸形，双下肢僵直，行走困难。如病情发展至躯干和咽喉部肌肉，可引起弯腰异常姿势和口齿不清。肌肉持续性收缩不因入睡而消失。在疾病后期可见肌肥大或肌萎缩。Isaacs综合征的发作频率和严重程度可能有些波动。可由突然随意或被动肌肉收缩而激发肌强直，稍活动后减轻，用力时病情加重，寒冷时也可使病情加重，温暖状态可使之减轻。且至少有三分之一的患者有感觉异常。

Isaacs综合征有特征的肌电图表现，自发的持续快速的二联、三联或多联的运动单位放电活动，频率可高达30Hz～300 Hz，纤颤和束颤电位也常出现［8］。Isaacs综合征的诊断主要依靠临床表现和肌电图，本院报道5例病例以肉跳明显，以双下肢为主，不伴肌肉僵硬，肌电图可见神经源性受损;给予卡马西平后症状明显好转，均支持Isaacs综合征的诊断。但因为临床病例较少见，经常需要数年才能正确诊断。Isaacs综合征诊断需与肌强直症和僵人综合征鉴别。先天性肌强直、副肌强直和萎缩性肌强直等肌源性肌强直综合征在肌电图上有特征性肌强直改变，且萎缩性肌强直常见秃头、白内障和睾丸萎缩，而Isaacs综合征属神经源性肌强直，两者显然不同［9］。

目前Isaacs综合征尚不能完全治愈，但可应用药物控制症状。卡马西平或苯妥英钠等抗惊厥药物作为首选治疗，可缓解肌肉痉挛、僵硬和疼痛。大部分病例用药后症状可迅速缓解，部分病例能恢复正常活动，但停药后又出现症状，再用亦有效。血浆置换对于那些获得性的Isaacs综合征患者可能有短期疗效［10］。肉毒素注射也可提供短期疗效，免疫抑制如激素应用也许可以提供长期疗效。奎尼丁、地西泮和钙通道阻滞剂等药物对此病无效。对本病的长期预后尚不清楚，最主要的是针对病因进行处置。因近年来对本病机制的了解，使该病的治疗预后较好，多数患者对治疗反应良好，一些病例可自行缓解，如正规治疗，多数病情不会进行性恶化。少部分Isaacs综合征患者可引起中枢神经系统症状，即Morvan’综合征，表现为睡眠障碍、意识模糊、记忆力减低、幻觉和错觉。有的Isaacs综合征也可与某些肿瘤相关，最常见的肿瘤，如肺癌、胸腺癌、Isaacs综合征也是副肿瘤综合征的表现之一。有些肿瘤出现晚于Isaccs综合征，故应注意病情交代及随访。本组患者均完成全面检查，未发现肿瘤证据，仍需定期随访。

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