抗栓治疗相关性脑出血48例的用药分析

胡 琦，倪韶青

(1.浙江省宁波市第一医院药学部，浙江 宁波 315010;2.浙江大学医学院附属儿童医院药剂科，浙江 杭州 310003)

抗栓治疗包括溶栓、抗凝、抗血小板治疗，是缺血性心脑血管病经典的治疗方法。抗栓药物的主要不良反应是出血，脑出血(ICH)是其中最严重的一种。抗栓治疗药物不仅可增加ICH的风险，还使ICH急性期血肿机会增加，导致病死率更高。笔者收集并分析了服用抗栓药发生ICH的患者病历资料，对导致抗栓药物相关性ICH患者的用药史及用药情况进行总结分析，为临床更加安全地使用抗栓药物提供参考。

1 资料与方法

调取2010年10月至2011年9月医院神经内科、心内科服用抗栓药物发生ICH的病例，共计48例。所有患者入院使用抗栓药物治疗前均经头颅CT或MRI证实未见颅内出血。采用回顾性分析方法，翻阅住院病历，记录患者的资料，包括姓名、性别、年龄、发病时间、原发疾病、服药史、住院用药情况(包括药物种类，药物应用的剂量、疗程、用药与脑出血发生的间隔时间)、临床症状、实验室检查(肝肾功能、凝血功能)、影像学检查、转归及预后。纳入标准:客观存在使用可能产生药物性ICH的药物应用史;出现脑出血的典型临床表现如呕吐、头痛、嗜睡、昏迷等，并经头颅CT或头颅MRI证实为ICH。排除标准:动脉瘤、动静脉畸形、瘤卒中、脑外伤、血小板减少或凝血障碍。

2 结果

2.1 一般情况

48例患者中，男27例，女 21例，男女比例为1.3∶1;年龄30～89 岁，平均(70.06±13.41)岁，其中 60 岁以上占 70.83%(34/48)，表明药物性脑出血多发于中老年人;基础疾病包括高血压32例，冠心病8例，脑血管疾病33例，糖尿病10例，心房纤颤21例;有烟酒史12例。

2.2 临床表现及实验室检查

48例患者中，症状性ICH 9例，表现为恶心、呕吐、头痛、头晕、嗜睡、癫痫发作，8例采用内科治疗，1例行开颅血肿清除，去骨瓣减压术;无症状性脑出血患者39例，全部采用内科治疗，经治疗后血肿吸收、症状改善，无1例死亡。全部患者均行凝血功能常规检测，主要观察血浆凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、国际正常化凝血活酶化值(INR)。其中有10例PT超出正常范围，9例APTT超出正常范围，7例INR大于正常范围，5例TT大于正常范围。有5例粪便隐血试验阳性，12例尿常规潜血阳性，5例肝功能不全，7例肾功能不全。

2.3 影像学检查及脑出血类型

所有患者均经头颅CT或头颅MRI确诊为ICH，其中脑叶出血30例，基底节出血16例，小脑出血7例，桥脑出血2例，其中7例患者有两个部位出血。

2.4 药物相关性ICH的药物使用情况

调查48例患者用药史发现，引起药物性ICH最多的药物是阿司匹林36例，氯吡格雷8例，华法林3例，低分子肝素4例。阿司匹林联合用药的有10例，联用的药物主要是氯吡格雷、低分子肝素;阿司匹林使用0.3 g/d剂量的有13例，0.2 g/d剂量的有9例，0.1 g/d剂量的有4例。药物相关性ICH的抗栓药物使用时间最长 60 d，最短 2 d，平均(10.69 ±10.358)d。

2.5 药物合用情况

调查医嘱发现，与抗栓药物同时使用可能会影响药物相关性ICH的联合用药，主要是活血化瘀类中药注射剂，包括舒血宁20例，灯盏花素4例，苦碟子13例，川芎嗪5例，丹参酮ⅡA磺酸钠2例，银杏达莫10例。

3 讨论

口服抗凝或抗血小板药物引起的脑出血年发生率在9%～13%，与未应用抗凝或抗血小板药物的脑出血发生率相比增加6.7～11倍[1]。抗栓药物在有效预防缺血事件的同时也增加了出血的风险，Towfighi等[2]指出，抗凝剂的使用已成为继高血压、淀粉样血管病之后ICH的第三大病因。

目前临床常用的抗凝剂有低分子肝素和华法林。本次调查发现，预防用药时间过长、合并使用增加脑出血风险的药物、未定期监测凝血功能常规、合并使用影响凝血功能的药物、发现INR值增高未及时采取有效措施等，都是导致ICH的原因。如患者男，53岁，因D二聚体高(5 925 μg/mL)，给予低分子肝素4 100单位皮下注射，1日2次，预防下肢深静脉血栓形成，同时使用的还有阿司匹林片0.1 g，口服，1次/日，合用25 d发生ICH;患者女，70岁，有快速心律失常型心肌病、心房纤颤病史，长期服用华法林片 2.5 mg，1 次 /日，胺碘酮片 0.2 g，1 次 /日，未定期监测凝血功能常规，入院时 INR值为3.8，华法林剂量减半，4 d后复查INR值为4.1，停用华法林片，2 d后检查头颅CT，确诊为ICH。Oden等[3]发现，当INR值高于2.5时，INR值每增加1个单位，死于脑出血的风险就增加约1倍。胺碘酮可增强华法林的抗凝作用，为防止出血，华法林的剂量需在原基础上减少30%[4]，并应定期监测凝血功能。

与抗凝相关的ICH危险因素有高龄(尤其＞75岁)、高血压(尤其收缩压＞160 mmHg)、既往脑血管病史以及抗凝强度，可能的危险因素有同时使用抗血小板药物、脑淀粉样血管病、种族差异、吸烟和酗酒。在使用低分子肝素治疗的患者中，有2例肾功能不全同时尿常规潜血阳性，1例肝功能不全伴大便隐血试验阳性，体内其他部位的出血似乎是ICH的信号提醒应降低抗凝治疗的强度。肾功能不全也是ICH的危险因素[5]，故对肾功能不全及肝功能不全患者抗凝治疗亦应十分小心，防止ICH。

阿司匹林治疗使ICH风险增加40%，美国每年60 000例ICH患者中有4 000例是使用阿司匹林所致。本次调查的48例ICH患者中，有36例是由阿司匹林所致，且中等剂量到大剂量(≥0.3 g/d)的阿司匹林可能会增加ICH的危险性，与文献报道一致[6]。调查发现，年龄75岁以上的，有心肌梗死、脑梗死史，以及血压控制不稳定、大面积脑梗死的患者更易发生ICH，临床治疗中，对这一部分患者宜选用小剂量阿司匹林，减少ICH的几率。另有10例ICH患者选用阿司匹林加氯吡格雷双联抗血小板治疗，提示不同作用机制下联合使用抗血小板药物可使ICH风险增加。小剂量阿司匹林加用氯吡格雷，是否会比单用氯吡格雷更能有效地降低卒中的发生率，还有待探讨。但氯吡格雷与阿司匹林合用比单用氯吡格雷时ICH发生率增加61%[7]。

临床应谨慎地联合应用抗凝药物和双联抗血小板药物，因为联用可导致出血风险明显增加。如患者男，67岁，无高血压史，无其他致ICH的危险因素，诊断为冠状动脉粥样硬化性心脏病，行冠脉造影术后予低分子肝素针剂4 100单位皮下注射，2次/日抗凝，阿司匹林片0.1 g，口服，1日1次，氯吡格雷片75 mg口服，1次/日强化抗血小板治疗。合并用药第5天患者头胀满不适，恶心呕吐，头颅CT报左侧额叶出血灶破入脑室，蛛血，行开颅血肿清除，去骨瓣减压术。

近年来，活血化瘀类中药注射剂与抗栓药一起广泛用于缺血性心脑血管病的治疗。48例ICH患者无一例外地使用活血化瘀类中药注射剂，个别的还同时使用2种甚至更多。其中使用频率最高的是舒血宁注射剂，为银杏叶提取物制剂，主要成分为黄酮苷、银杏内酯和白果内酯，可拮抗血小板活化因子，降低血小板聚集，改善血液流变学[8]，在抑制血栓方面与抗栓药物有协同作用。抗栓药物与这一类中药注射剂的联合应用是否会增加ICH的发生，尚待进一步的研究证实。但笔者调查发现，在使用相同剂量的同一种抗栓药物的情况下，同时使用2种或2种以上中药注射剂的患者ICH发生的时间比只使用1种提前了，应引起临床警惕。

抗栓治疗关键在于掌握出血与缺血之间的平衡，因此医生应严格掌握用药的适应证与禁忌证，全面考虑患者的个体化因素。依据循证证据，权衡受益与风险，有的放矢，慎重用药。在抗栓治疗过程中应严格监测相关参数，力求最大限度地降低ICH的风险。

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[8]陈新谦，金有豫，汤 光.新编药物学[M].第17版.北京:人民卫生出版社，2011:320.