调节性T细胞在变应性鼻炎中的研究进展

孟 珣，沙骥超，董 震，朱冬冬

（吉林大学中日联谊医院 耳鼻喉－头颈外科，吉林 长春 130033）

变应性鼻炎（Allergic Rhinitis，AR）是特应性个体接触致敏原后由IgE介导的介质（主要为组胺）释放，并由多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的，鼻黏膜慢性炎症反应性疾病。目前变应性鼻炎的发病机制占主导地位的是Th1／Th2失衡学说。但越来越多的证据显示：Th1／Th2失衡学说并不能完全解释变应性鼻炎的一些实验和临床表现。而调节性T细胞（T regular cells，Treg）与Th17细胞的发现完善了变应性鼻炎的研究，分析哮喘病人的血清［1］，发现，哮喘病人存在Treg／Th17失衡。目前以明确Treg细胞具有免疫抑制作用，但是关于其发挥功能的具体信号通路尚不明确。本文将针对调节性T细胞在变应性鼻炎中的相关研究进展做一综述。

1 变应性鼻炎发病机制

人类上呼吸道黏膜中存在数量不等的抗原呈递细胞（APCs），如单核细胞／巨噬细胞、树突细胞。当吸入性变应原通过鼻黏膜上皮细胞，被抗原呈递细胞识别、摄取，并被抗原呈递细胞识别成可与主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex，MHC）II结合的短肽链。抗原呈递细胞将与MHCII结合的变应原呈递给CD4＋T细胞，CD4＋T细胞在IL－4［2］、IL－10作用下分化为 Th2细胞，Th2细胞进一步分泌IL－4、IL－13等细胞活化因子，可促进B细胞由分泌Ig M转化成浆细胞，大量分泌抗原特异性IgE［3］。同时IL－4又可进一步促进CD4＋T细胞向Th2细胞分化。在相同变应原再次入侵人体时，将启动速发反应，记忆性B细胞迅速增殖、分化为浆细胞，释放大量抗原特异性IgE。Ig E以Fc受体结合区（Fc Region）与肥大细胞上FcεRI受体紧密链接。一个肥大细胞上可结合大量IgE，同时IgE上的Fab段可与变应原结合［4］，这一过程可激活肥大细胞，导致肥大细胞发生脱颗粒，将组胺、类胰蛋白酶（tryptase）、激肽原酶 （kininogenase）、巨噬细胞集落刺激因子（GM－CSF）等介质通过胞吐作用释放至细胞外，引起局部炎性反应，如鼻痒、喷嚏、清水样涕等。

目前针对变应性鼻炎的治疗主要以抗组胺药物、糖皮质激素鼻喷剂及脱敏治疗为主。这些治疗手段颇有成效，但脱敏治疗适用人群范围狭窄，药物治疗又具有需要长期用药的缺点。以至于约30%的患者不能很好的控制病情。这一现状显示了寻求新的治疗方法的重要性。Treg细胞在变应性鼻炎发病中的作用，为治疗这一疾病提供了新的思路。

2 Treg细胞亚型

骨髓产生的前T细胞选择性的迁移到胸腺，在胸腺微环境中受遗传控制，逐步分化成熟为不同种类的T细胞。调节性T细胞可广义的分为：天然Foxp3＋调节性T细胞（n T－reg）和诱导型调节性T细胞（iTreg）。其中人类和鼠的天然Treg细胞占外周血中CD4＋T细胞的5%－10%。iTreg是Treg细胞发挥免疫抑制作用的核心成员，它在控制慢性、变应性、感染性疾病中发挥着重大作用。此外调节性T细胞还存在Tr1和Th3亚型。Tr1又称为IL－10分泌型Treg细胞，Th3可特异性分泌TGF－β。

3 Treg细胞的诱导分化因素

一些观点认为：在n Treg的分化形成过程中，树突细胞没有发挥作用，而是由胸腺上皮细胞中特异的抗原来表达诱导完成的［5］。相反的是，另外一种观点认为：n Treg的分化形成过程中树突细胞发挥着重要作用［6］。Proietto AI［7］等指出：胸腺中树突细胞一般有 CD8loSirpαhi／＋和 CD8hiSirpαlo／－两个亚型，而只有CD8loSirpαhi／＋亚型在自身阴性选择的功能基础上同时可诱导n Treg的产生。胸腺中的赫氏小体产生的胸腺间质淋巴蛋白（TSLP）可作用于树突细胞，从而诱导Foxp3的表达，促进T细胞向n Treg细胞方向分化［8］。但即便是针对TSLP的作用，目前也没有统一的观点。有明确的证据表明肺组织和皮肤中TSLP的表达可以分别引起呼吸道变应性疾病和过敏性皮炎［9］。这暗示了TSLP并不会诱导外周血中Treg的产生。TGF－β在n Treg的分化中是否发挥作用也存在着争议。有实验表明：TGFβ－R1缺陷的小鼠n Treg细胞数正常［10］。但近年有人证明TGFβ－R1基因敲除小鼠在出生后的3－5天表现为n Treg缺乏，但随着细胞对IL－2反应的代偿，n Treg细胞生成逐渐增加［11］。

iTreg的分化目前已知与IDO、维甲酸、维生素E和TGF－β有关。维生素D［12］也可促进iTreg生成。存在于消化道上皮黏膜的CD103＋树突细胞可以通过维甲酸和TGF－β刺激局部Treg细胞的成熟［13，14］。皮肤树突细胞包括朗格汉斯细胞（LCs）和真皮树突细胞（dermal DCs）。Schwarz A［15］等证明：朗格汉斯细胞在iTreg的诱导分化中发挥作用。而Stary G［16］等进一步证明 LCs可产生 TGF－β，从而在iTreg的诱导分化中发挥作用。

IL－10，IL－27，TGF－β［17］均可诱导 Tr1细胞的产生。此外Akbari O［18］等发现：成熟肺泡树突细胞表达的ICOSL对于诱导Tr1细胞同样重要。若抑制肺泡树突细胞ICOSL的表达，Tr1的产生将会受到抑制。Ito T等［19］发现若外周血中成熟树突细胞ICOSL的表达可以诱导Tr1产生。

4 Treg细胞免疫抑制作用

目前，研究发现哮喘与特异性皮炎患者的血清IgE、嗜酸性粒细胞、IFN－γ水平与 Foxp3表达水平成反比，且Foxp3＋／CD4＋比例显著较健康对照人群低［20］。在变应性鼻炎患者接受系统免疫治疗后，临床症状减轻，而其局部鼻黏膜FOXP3＋CD25＋CD25－T 细胞增多［21］。

Treg细胞抑制抗原特异性免疫应答主要通过4条途径。①抑制抗原呈递细胞如树突细胞功能，从而抑制效应性T细胞功能。②抑制Th1／Th2细胞。③抑制抗原特异性IgE生成，并诱导产生IgG4。④抑制肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞功能。⑤与固有组织细胞交互作用，控制组织重塑［22］。

树突细胞作为抗原提呈细胞，与Treg细胞具有紧密关系。树突细胞可调控Treg细胞的分化成熟，Treg细胞也可影响抗原呈递细胞包括树突细胞的成熟及功能。将Treg细胞、CD4＋T细胞与抗原提成细胞共培养，可发现Treg细胞可抑制 CD4＋细胞的增殖［23］。Treg细胞的 LAG－3和CTLA－4与树突细胞上相应受体结合，可抑制树突细胞成熟。同时，CTLA－4与树突细胞q表达的CD80或CD86相互作用，可促进IDO的表达。IDO是一种有效的免疫抑制分子，它可诱导色氨酸分解代谢为细胞凋亡前体代谢产物［24］。IL－10，TGF－β和IL－35均与Treg的免疫抑制作用相关。这三种细胞因子的功能有相同之处，并且也各有特点。一般认为Th1／Th2细胞的分化与所处的细胞因子环境密切相关，Treg细胞通过产生起调节作用的细胞因子（IL－10，TGF－β和IL－35）调控Th1／Th2细胞的分化方向，从而控制自身反应或直接对效应T细胞产生抑制作用。但另外也有观点认为，IL－10仅仅是通过调节Treg细胞的分化成熟来参与Treg细胞的免疫抑制作用的。鼠Foxp3＋Treg细胞可优先表达IL－35，但激活的效应T细胞并不表达IL－35。体外实验以证明：被激活发挥免疫抑制作用的Treg细胞对于IL－35的表达显著升高，但IL－35在免疫抑制作用中扮演什么样的角色？这一信号通路尚不明确。此外人类Treg细胞可通过粒酶A作用于目标细胞，产生细胞毒作用从而进行免疫抑制。Kearley等［25］也证明了Treg细胞可通过控制气道上皮的组织重塑和粘液分泌过多，而控制哮喘症状。

值得注意的是：Th3细胞同时具有辅助型T细胞（Th）功能，和下调Th1细胞水平的功能。它可特异性分泌TGF－β，同时也可分泌少量IL－4和IL－10。TGF－β可以作为免疫抑制因子抑制Ig M，IgG1，IgG2a和IgG3的分泌。但TGF－β也可作为免疫激活因子，诱导B细胞分泌Ig A。所以有观点认为，Th3细胞不能归类于Treg细胞亚型的一种。正如，Th1细胞分泌干扰素－γ（IFN－γ）可抑制 Th2增殖［26］，Th2生成的IL－4可以抑制 Th1分化和分泌IFN－γ［27］。Th－17可分泌IL－17抑 制 Th1 分 化［28］。而 Th1、Th2、Th17 均可 分 泌IL－10［29］。IL－10作为免疫抑制因子，可以抑制多种T细胞的分化和细胞因子生成。也就是说Th细胞具有免疫激活作用之外也有免疫抑制作用。而Treg细胞区别于Th细胞之处在于，它仅有免疫抑制功能。

5 结语

目前，Treg细胞的免疫抑制作用信号通路尚不明确，但已知它与抗原呈递细胞和效应性T细胞具有紧密联系。在被结核分枝杆菌感染的人和鼠的肺组织中，Treg细胞含量明显高于健康对照［30］。这表明Treg细胞的增多使机体面临免疫力下降，感染风险上升的问题。但也从另一面启发我们：是否可以寻找到分枝杆菌的特异性分子去刺激Treg，引起Treg细胞可控范围内的增多，从而达到治疗变应性疾病的目的？进一步，是否可以从抗原呈递细胞上找到一个特异位点，通过皮下注射或鼻喷等途径，激活抗原呈递细胞，从而引发Treg细胞增殖？可以预见，通过Treg细胞调控机体免疫状态将是未来变应性鼻炎治疗手段研究的重点。

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