表观遗传、环境与疾病

师明磊，赵志虎

1999 年，Wolffe 和 Matzke[1]首次提出了当前广为认可的表观遗传定义，它包含三个要点：DNA 序列不变，表型改变，这种改变是可遗传的。经典遗传学信息提供了各种蛋白（包括表观遗传学修饰蛋白在内）、RNA 的结构信息，而表观遗传学信息则提供何时、何处合成何种蛋白及 RNA 的指令，从而严密地控制着蛋白及 RNA 的功能。表观遗传学赋予生物灵活而又强大的适应环境的能力，与人体的发育和疾病密不可分。

1 表观遗传学的主要研究内容

按照研究对象的不同，可以将表观遗传学研究内容分为五个层次：DNA 的修饰；组蛋白的修饰以及变异体；核小体定位与染色质重塑；非编码 RNA（non-coding RNA，ncRNA）；染色质三维构象。这五个层次的调节互相影响，形成复杂的调控网络以及精确的反馈机制，共同对基因表达进行调节。

1.1 DNA 水平的修饰

胞嘧啶甲基化是目前研究最充分的表观遗传修饰形式。在人类染色体，甲基化最常发生于 CpG 二核苷酸位点（CpG 岛），最近报道 CpG 海滩（CpG island shores，基因组中距离 CpG 岛不超过 2 kb 的区域）亦含有较高水平的甲基化。发生在这两处的甲基化均抑制基因的表达。甲基化亦可发生在基因体内，此处甲基化水平通常与基因表达正相关。DNA 甲基化修饰主要受到 DNA 甲基化转移酶（DNMT）的调节，其中 DNMT3A 和 3B 主要负责在胚胎期进行从头合成甲基化，DNMT1 则主要负责甲基化状 态的维持。在肿瘤细胞中，抑癌基因、DNA 修复基因启动子区域会发生高甲基化，从而为进一步的染色体紊乱创造 条件。

DNA 的去甲基化需要经历一个多步骤的过程。由于 甲基化现象的普遍存在，人们称 5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC）为第 5 种碱基；其在 TET（ten-eleven translocation）家族蛋白的作用下可发生迭代氧化，依次形成 5-羟甲基胞嘧啶（5-hydroxymethylcytosine, 5hmC），5-甲酰基胞嘧啶（5-formylcytosine，5fC）和 5-羧基胞嘧啶（5-carboxylcytosine，5caC），分别被称为第 6，7，8 种碱基[2]，继而 5fC/5caC 可被 TDG（thymine-DNA glycosylase）切除，并被修复产生无修饰的胞嘧啶，从而完成甲基化和去甲基化间的循环。这些新碱基事实上是 DNA 脱甲基过程中的不同中间状态。5hmC 是一种相对含量较高的氧化形式，对它的研究证实 TET 介导的 5mC 氧化在胚胎发育时期的 DNA 去甲基化过程中发挥重要作用；Shen 等[3]提供了一个小鼠胚胎干细胞中全基因组的 5mC 的迭代氧化动力学视图，小鼠中 TDG 的缺失可以导致 5fC 以及 5caC 在大量远距离基因调控元件上明显富集，提示在增强子区域存在着广泛的去甲基化。肿瘤细胞与干细胞中均存在广泛的低甲基化[4]，通过鉴定这些去甲基化过程标志，将其与基因表达关联，可能为干细胞重新编程和肿瘤发生研究提供非常重要的信息。有丝分裂末期，大量甲基化的 DNA 要重新去甲基化，鉴定该时期的 5fC/5caC 分布情况，也可能为探究 DNA 甲基化在表观遗传信息代际传递中的功能提供重要信息。

1.2 组蛋白修饰以及变异体

真核生物 DNA 被组蛋白组成的核小体紧密包绕。组蛋白上的许多位点都可以被修饰，尤其是赖氨酸。组蛋白修饰包括乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化、SUMO 化、ADP 核糖基化等，组蛋白修饰可影响组蛋白与 DNA 双链的亲和性，从而改变染色质的疏松和凝集状态，进而影响转录因子等调节蛋白与染色质的结合，影响基因表达。不同的组蛋白修饰的组合方式构成了“组蛋白密码”。通常，转录活跃区域具有较高水平的乙酰化与 H3K4、H3K36、H3K79 三甲基化，而转录抑制区域具有较低水平的乙酰化与 H3K9、H3K27、H4K20 的高甲基化。最近 Tropberger 等[5]报道了 H3K122 乙酰化对转录调节的影响。Polycomb 蛋白复合体所介导的基因沉默是一种重要的表观遗传调节机制，在肿瘤发生、细胞分化、细胞衰老过程中均发挥着重要的作用，而其发挥作用的机制主要就是调节 H3K27 三甲基化、H3K27 去乙酰化以及 H2A 泛素化[6]。

组蛋白变异体在不同的细胞周期形成明显不同的染色质结构和功能，从而发挥重要的生物学作用。在核心组蛋白中，组蛋白 H2A 家族的多样性最丰富，H2A.Z 是组蛋白 H2A 的变异体之一，是高度保守的组蛋白变异体，参与保护常染色质，防止形成异染色质；并且与转录调节、抗沉默、沉默和基因组稳定性有关[7]。

1.3 非编码 RNA 调控

非编码 RNA 指不能翻译为蛋白质的，具有调控作用的功能性 RNA 分子。与 DNA 含量（C-值）以及编码基因的数量（G-值）悖论不同，ncRNA 占整个基因组的比例与 生物复杂度严格相关，其中人类基因组非编码区域占全部基因组的 98%[8]，提示非编码区域对于基因调控发挥着重要作用。

根据 ncRNA 长度，将 ncRNA 分为小非编码 RNA 和长链非编码 RNA（long non-coding RNA，lncRNA）[9]。较短的 ncRNA 往往在转录后水平通过与靶基因结合，发挥抑制功能，故而通常具有较高的物种保守性；相反，lncRNA 保守性较差，有利于快速适应进化，它们往往是通过标记、引导、诱捕或者是作为支架对基因簇乃至整个染色体进行调节[10]，而其功能也复杂的多，既参与表观遗传、可变剪接、入核转运等过程，也能以细胞微结构原件、小 RNA 前体等发挥功能[11]，既发挥抑制作用，还可提高基因翻译水平[12]。

lncRNA 占 ncRNA 的 80%，多由 RNA 聚合酶 II 转录。lncRNA 转录水平低于蛋白质编码基因，具有组织特异性，人们发现 lncRNA 涉及白血病、前列腺癌、乳腺癌、肝细胞癌、结肠癌等多种肿瘤的发生。lncRNA 在肿瘤中功能复杂多样，既存在促进肿瘤发生发展的促癌因子，也存在抑制肿瘤生长的抑癌因子；有的 lncRNA 促进肿瘤远处转移和引起预后不良，也有的以 miRNA 前体形式改善肿瘤预后[13]。

1.4 核小体定位

核小体是基因转录的障碍，被组蛋白紧密缠绕的 DNA 是无法与众多转录因子以及活化因子结合的，因此，核小体在基因组位置的改变对于调控基因表达有着重要影响。活 跃转录基因区域往往核小体结合较少[14]，以保证转录因子易于接近染色质模板，从而容易被 DNase I 切开，形成 DNase I 超敏感位点。2012 年，Brogaard 等[15]通过建立一种新方法，在全基因组范围内以单碱基对的分辨率分析了核小体中心的位置，这些研究数据将有利于研究人员解析与核小体有关的各种生物学进程。

随着 DNA 复制、重组、修复以及转录控制等生命活动的开展，染色质上的核小体定位一直处于动态变化之中，这种不断的变化需要一系列染色质重塑复合体的作用，包括 SWI/SNF、ISWI、CHD 以及 INO80 四大家族。它们都含有相似的 ATP 酶结构域，但是在其他组分以及底物上存在差异。其中最主要的是 SWI/SNF 复合体，它是基因表达的主操纵者[16]。

1.5 染色质构象

染色质构象对于基因表达调控的影响是表观遗传研究的最新领域，主要研究染色体片段之间空间位置的分布以及它们与亚细胞核结构之间的关系。染色质在细胞核内的分布绝不是随机的，而是呈现出高度组织性和动态性，对于基因的表达调控起着重要影响。不论是 DNA 修饰还是组蛋白修饰以及 ncRNA 的调控，更不用说核小体位置的移动，最终都会体现为一定程度的染色质构象的变化。因此，染色质构象的变化是研究基因表达调控的不可或缺的重要领域。染色质构象捕获技术（chromosome conformation capture，3C）的基本原理是用甲醛固定空间上相互靠近的蛋白与 DNA， 随后进行染色质的破碎，再进行同一蛋白/DNA 复合体内的 DNA 连接，从而将这种杂合分子固定下来，最后进行 PCR 扩增，进行检测。从 2002 年报道 3C 开始，相关技术迅速进步，历经 3C、4C、5C、Hi-C、ChIA-PET 等的发展，先后与 Q-PCR、芯片、高通量测序以及染色质免疫沉淀等技术相结合，通量及精确度迅速提高，并且把蛋白以及 DNA 的空间位置统一了起来。目前的研究结果显示，绝大多数肿瘤的染色质构象都发生了程度不同的紊乱，在前列腺癌、乳腺癌、结肠癌等肿瘤细胞中还发现了关键致癌基因的远距离调控元件及其介导的染色质构象的变化[17]。

2 表观遗传修饰与环境

与遗传学水平的改变一样，表观遗传也是个体适应外界环境的机制，只是这种机制更加灵活，且具有可逆性，这就使得在环境变化时，生物可以通过重编程，消除原有的表观遗传标记，产生适应新环境的表观遗传标记，这样既适应了环境变化，同时也避免了 DNA 反复突变造成的染色体不稳定与遗传信息紊乱。

2.1 出生前环境与疾病

环境造成的表观遗传标记在母体生殖细胞（精子与卵子）发育过程中就开始建立[18]，在胚胎发育早期，又经历了一次大规模的重编程，消除一些原有的表观遗传标记，并建立新的标记[19]。事实上，建立与环境（宫内以及通过母体与外界环境）相适应的表观遗传修饰是胚胎发育过程的核心任务，这一环境包括饮食结构、生存压力、生活习惯、行为方式等[20]。母体的营养、供氧、感染、毒素以及胎盘-子宫界面情况等因素不良会造成出生体重偏低或偏高，已经被确认与许多疾病，包括冠心病、高血压、II 型糖尿病、骨质疏松等存在密切关系[21]，以至于已经出现了“发育起源的健康与疾病”（developmental origins of health and disease，DOHaD）研究范式，为疾病发病机制研究提供了新的思路。这一假说认为宫内不良环境为胎儿打上的表观遗传标记与出生后环境的不协调导致了后天对疾病的易感性[22]。2011 年 3 月，在美国阿什维尔召开了“环境表观基因组与疾病易感性”研讨会。这次会议旨在为“胚胎发育早期的环境暴露会影响个体的表观基因组修饰，并由此导致其在随后的生命周期对多种疾病的易感性不同，包括肿瘤、心血管疾病、糖尿病、肥胖、哮喘、自闭症、精神分裂症”提供证据。

2.2 饮食对发育与疾病的影响

作为日常生活中人与自然最亲密而又频繁的接触，饮食已被证明与表观遗传修饰密切相关。蜜蜂发育有力地证明了饮食对表型的决定性作用[23]。对于蜜蜂幼虫来说，决定它们成为蜂王还是工蜂的决定因素并非基因组序列，而是它们的饮食——以蜂王浆为食的幼虫将成为新的蜂王。蜂王浆能够影响幼虫的 DNA 甲基化模式，并使其发育出有功能的卵巢。研究人员比较了蜂王和工蜂幼虫头部的基因组甲基化模式，其中甲基化模式存在差异的基因数以千计。

人类食物中含有的大量生物活性食品成分能够直接作 用于表观遗传修饰。例如，染料木黄酮和儿茶素可以作用于 DNA 甲基转移酶；白藜芦醇、丁酸、萝卜硫素和大蒜二丙烯硫醚可以抑制组蛋白去乙酰化酶；姜黄素可以抑制组蛋白酰基转移酶。这些化合物可能在我们的日常生活中通过改变基因表达作用于生理和病理过程[24]。

3 表观遗传与疾病密切相关

环境因素通过表观遗传修饰对人体有着如此深远的影响，疾病，特别是与环境相关的复杂性疾病比如恶性肿瘤、神经精神疾病、自身免疫疾病、心脑血管疾病、代谢性疾病等，受到表观遗传调节控制就不足为奇了[25]。从进化角度上说，许多疾病的产生，特别是一些所谓现代病、富贵病，正是因为人类祖先在几万年生命过程中形成的表观遗传标记不能够适应近二三十年饮食结构与生活方式的巨大变化造成的。

关于表观遗传与疾病发生的关系，Ptak 和 Petronis[26]曾进行了精辟的论述：“表观遗传改变增加了患有特定疾病的风险，但不是患病的充分条件；人体可在相当程度上忍受这些改变而不发病，只有外界环境，比如饮食、感染、用药等，经历十几年或者几十年的持续压力，表观修饰的弹性被耗尽，细胞或者组织再也无法正常行使功能，从而产生疾病。”由此看来，古语“病来如山倒，病去如抽丝”也就不恰当了，病来也是聚沙成塔，一点一滴积累来的。在这个逐渐积累的过程中，个体可能不具有任何当前临床水平能够检测得到的改变，但是患者会感到各种不适、疲惫，处于所谓的“亚健康状态”。对于这种状态，现代医学（西医）因为检测不到任何功能与器质性的变化，往往也无法治疗；而传统中国医学（中医）则可以通过多种药物进行“调养”，使人恢复健康。这个“调”，很有可能是通过调整表观遗传修饰，从而达到维护健康的效果。因此，表观遗传学的发展也为中医现代化打开了一扇大门。有朝一日，通过检测表观遗传标记也许就可以准确判断阴阳虚实等征候。

3.1 表观遗传与肿瘤

表观遗传失调所造成的最典型的疾病莫过于恶性肿瘤。在过去的 30 年里，海量研究结果表明，DNA 甲基化、组蛋白修饰、ncRNA 调节以及染色质构象变化影响了癌症发生至关重要的多种生物学过程。事实上，这些错误的调控 在肿瘤细胞中达到了极点，从而严重损害了正常的细胞功能。2012 年，Dawson 和 Kouzarides 在 Cell 杂志上发表综述[27]，详细描述了这些机制，并预示表观遗传学在癌症研究中占据中心地位。总体而言，肿瘤细胞的表观遗传修饰包括抑癌基因、DNA 修复基因等启动子区 DNA 高甲基化，从而造成这些基因低表达，细胞丧失维稳与修复功能；同时，基因组总体低甲基化，主要发生在 DNA 重复序列中，如微卫星 DNA、长散布元件、Alu 顺序等，这种广泛的低甲基化会造成基因组不稳定，从而造成大量异常基因高表达；伴随着基因表达的混乱，组蛋白修饰严重异常、染色质构象高度紊乱等。

3.2 表观遗传与神经精神疾病

神经精神领域也是表观遗传研究的一个热门领域。从神经系统的发育，到各种神经精神疾病以及学习与记忆，都被发现与表观遗传修饰相关[28]。如前所述，发育过程中的不良因素会影响胎儿成年后的精神神经异常[29]。研究报道荷兰 1944 - 1945 年“饥饿的冬季”与我国 1959 - 1960 年 困难时期出生的新生儿成年后具有较高比例的精神分裂 症[30]。一些研究提示 DNA 甲基化参与了精神分裂症的发生。对精神分裂症患者的研究已证实 reelin 基因的低活性与基因启动子区域的超甲基化相关[31]。作为生活环境极为重要的组成部分，幼年生活的精神压力也会带来与成年行为改变有关的表观遗传改变。Suderman 等[32]研究发现，由母亲养育的大鼠，其大脑中的 DNA 甲基化水平发生了变化并且决定了其随后生活周期中养育后代的行为；对儿童的虐待亦影响了其大脑 DNA 甲基化水平并与成年后的自杀有关。Zovkic 等[33]发现通过抑制胚胎早期的组蛋白去乙酰化或 DNA 甲基化从而对长时记忆产生了影响。成年生活中的不良因素同样影响了表观遗传修饰。研究表明，压力可以引起小鼠体内组蛋白乙酰化、组蛋白甲基化和 DNA 甲基化等修饰改变，与小鼠的抑郁相关[34]。

3.3 表观遗传学与代谢综合征及心脑血管疾病

研究表明，许多调节表观遗传修饰的酶的底物也同时存在于代谢通路之中，因此，营养、代谢与表观遗传修饰之间存在密切联系[35]。先天与后天的营养结构等代谢因素会对表观遗传修饰产生强烈影响，进而造成明显的代谢紊乱，包括：①肥胖或超重；②血脂异常（高甘油三脂血症及高密度脂蛋白胆固醇低下）；③高血压；④胰岛素抗性及（或）葡萄糖耐量异常等。这些因素都是动脉粥样硬化、冠心病、脑卒中等一系列心脑血管疾病的诱发因素[36]。

3.4 表观遗传与自身免疫疾病

自身免疫疾病是在自体素质与环境因素的共同作用下形成的[37]。研究发现，同卵双生儿患有自身免疫疾病的一致性通常低于 30%[38]；只在极少数患者体内可以找到与自身免疫疾病显著相关的基因变异[39]；这些证据都提示表观遗传机制可能在自身免疫疾病的发生发展中起着重要作用。人们已经在系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、系统性硬化、银屑病以及 I 型糖尿病中发现，DNA 甲基化、组蛋白修饰以及 miRNA 异常表达与疾病发生有着重要关系[40]。

3.5 表观遗传流行病学

鉴于表观遗传修饰对各种疾病的深入影响，出现了表观遗传流行病学这一新兴学科。其定义为：“研究表观遗传变异在人群中的分布及其对疾病发生、发展和分布的影响，研究防治措施效果，制定防治策略的学科”[41]。通过流行病学的手段系统调查表观遗传修饰与疾病的关系，可以为复杂性疾病的病因探讨提供新思路，从而为疾病的人群干预和治疗带来突破性的变化。

3.6 表观遗传学疗法

针对表观遗传修饰对疾病的影响，目前的治疗措施主要 是采用靶向 DNA 甲基化酶、组蛋白乙酰化酶等酶抑制剂，这些药物的一个主要问题是它们普遍缺乏靶标特异性，因此其应用受到极大限制[42]。近年出现的具有很强特异性的基因组编辑核酸酶，包括锌指核酸酶（zinc finger nucleases，ZFNs）、转录激活因子样效应物核酸酶（transcription activator-like effector nucleases，TALENs）、规律成簇间隔短回文重复（clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPRs）等，通过与不同类型的效应分子融合，有望极大提高靶标特异性，从而提高治疗效果。

4 表观遗传与衰老

人类的一生是不断适应各种环境变化与精神压力的一生，随着年龄增加，后天因素造成的表观遗传修饰不断累积，造成了机体的衰老，疾病发生的风险也逐渐加大[43]。通过对间隔约 11 年收集的 111 人的 DNA 样品的甲基化水平进行测定，Bjornsson 等[44]发现基因组 DNA 甲基化水平会随着时间推移而改变，这些改变影响疾病发生，并且变化程度在家庭成员之间是相似的。与肿瘤类似，人体内的甲基化水平随着年龄增加而逐渐降低，而一些特定位点的甲基化则升高。通过对同卵双生子的研究，发现这种甲基化水平的改变与基因序列无关[45]。其他的表观遗传现象，如组蛋白修饰也随着衰老而变化。这些变化提高了肿瘤、代谢性疾病等老年人常见病的易感性。基于这些显著的变化，一个新的学科——老年表观遗传学诞生了，人们试图通过鉴定年龄相关的 DNA 甲基化与组蛋白修饰图谱，从而区分“老的”与“年轻的”细胞[46]。

5 表观遗传的传代问题

表观遗传，归根结底，在于遗传。已有许多证据表明，表观遗传标记可以传递至 3 代甚至更多代以后[47-48]。但是，与 DNA 序列信息可以通过半保留复制忠实传递给下一代不同，表观遗传标记在代际传递的过程中，会经历两次大规模的清除，一次发生在生殖细胞发育早期，一次发生在胚胎发育早期；不仅如此，2012 年，一项表观遗传学研究发现甲基化的组蛋白并没有转移给新合成的 DNA，而是由未修饰组蛋白组装成了新的核小体，随后组蛋白修饰酶负责将这些组蛋白甲基化[49]。因此，那些仍旧能够传递下去，并且进行了多代传递的表观遗传标记，到底是通过什么机制传递下去的？在这个过程中，需要注意的是，对于正在怀孕的母代，可以把环境的影响通过胎盘传递给 F1 代；由于 F1 代的早期生殖细胞已经存在，环境的影响又可以传递进去，从而直接影响到 F2 代，因此，必须考察 F3 代及以后在脱离该特定环境影响的情况下，仍然保持的表观遗传标记，才能被认为是表观遗传标记的遗传[19]。

目前的研究表明，在植物与动物个体中，精子都在表观遗传信息的传递中扮演了比较重要的作用。Calarco 等[50]研究发现花粉中的基因组重编程促成了被小 RNA 引导的表观基因遗传、转座子沉默和标记。Jiang 等[51]研究发现斑 马鱼子代早期胚胎完全继承精子的甲基化图谱，之后斑马鱼以精子甲基化图谱为基础进行细微重编程，此重编程仅限于局部区域的甲基化变化，从而分化出不同细胞、器官等。

6 结语

表观遗传修饰，在功能上，是基因组适应环境变化的一种有效手段；在机制上，是通过各种不影响基因组序列的方法对基因表达进行调控；由于生物总是要对环境的各种变化进行适应，而同时要竭力维持遗传序列的稳定性，这就使得表观遗传修饰几乎每时每刻都在发生着变化，表观遗传修饰渗透了人类健康与疾病的全部领域。

在表观遗传学研究的五个层次中，无论是 DNA 修饰还是组蛋白修饰，都是基因活性调节的参与者，而真正诱导基因活性改变的主导者可能是 ncRNA。X 染色体失活就是 lncRNA 所介导的一个重要表观遗传学现象，可以说是表观遗传学中由 ncRNA 介导的，DNA 甲基化和组蛋白修饰共同参与的一个复杂的过程[52]。许多印迹基因的失活也是由 ncRNA 介导的。ncRNA 还可能是表观遗传标记代际传递的重要信使。因此，ncRNA 特别是 lncRNA 已成为当前表观遗传学研究最活跃的领域。

各种水平的表观遗传修饰最终都会体现为一定程度的染色质构象的变化。染色质构象的变化不仅把各种修饰构成的重重网络转化为单一标志，而且可以反映线性研究所不能获得的三维构象，对于基因表达调控影响的信息，已成为当前表观遗传学研究最前沿、最具潜力的领域。

表观遗传信息的遗传，如前所述，无疑是表观遗传研究领域极为重大也极为难以研究的科学问题，虽然现在已经找到了许多表观遗传代际传递的证据，但是人们对其机制仍知之甚少，解答这一问题无疑对深入、彻底了解表观遗传修饰具有极为重要的意义，为掌握、应用表观遗传修饰技术防治人类疾病提供重要依据。

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