术后肠粘连研究进展

赵蕾 杨关根 裘建明

●综 述

术后肠粘连研究进展

赵蕾 杨关根 裘建明

肠粘连是由于各种原因引起的肠管与肠管之间、肠管与腹膜之间、肠管与邻近脏器之间的不正常黏附。近年来，尽管临床上提出了许多防治术后肠粘连的方法，但至今仍未较好解决。本文现就术后肠粘连的发病机制及预防作一综述。

1 肠粘连的发病机制

肠粘连主要因腹腔内的创伤、出血、炎症、感染、异物刺激等引起，是机体组织愈合机制相伴的必然结果。粘连的发病机制复杂，涉及多种生化因子和病理改变，但最终可归结为纤维蛋白沉积＞纤维蛋白溶解。

手术必然导致组织损伤，而组织损伤的愈合是一系列复杂过程。组织损伤可引起腹膜基质肥大细胞破裂，组胺、激肽释放，进而使血管通透性增加，导致纤维蛋白性粘连。此时关系到纤溶和间皮再生及基底膜间质细胞修复，若纤溶活性正常，则72h内纤维蛋白性粘连溶解；若纤溶活性下降，则纤维蛋白沉积。组织损伤引起的TGF-β、TNF-α及血管内皮生长因子的过度合成表达和纤维蛋白沉积均可使成纤维细胞增殖、合成，并分泌大量胶原纤维，从而导致纤维性粘连形成。

纤溶酶原激活剂和纤溶酶原抑制剂之间的平衡是正常腹膜组织愈合或粘连形成的关键因素之一。纤溶酶活性主要取决于组织型纤溶酶原激活剂（tPA）、纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）间的相对水平。tPA是主要的血纤维蛋白溶酶原激活剂，具有高亲和性的纤维蛋白。PAI-1被认为是粘连发展的重要因素，在粘连和腹膜广泛粘连的组织上都能发现高浓度PAI[1]。目前，尽管国内外已进行了较多临床和实验研究，但腹膜粘连的确切发病机制仍未完全阐明，尚需进一步研究。

2 肠粘连的预防

肠粘连的预防主要是通过激活纤维蛋白溶解，防止凝固，减少炎症反应，抑制胶原蛋白的合成，或与相邻的创面形成屏障而起作用。这些预防策略，可分为4类：一般原则，手术技术，屏障疗法，溶液屏障；生物疗法及其它药物制剂[2]。

2.1 一般原则 术后组织损伤是引起肠粘连形成的主要原因，因此术中操作务必谨慎，动作要轻柔；应遵循微创、无菌的原则；通过对组织认真处理，细致止血来减少腹膜损伤；防止异物存留，异物最常见的为手术手套的表面粉末、线头、手术室的消毒被单、隔离衣、缝合材料等。

2.2 手术技术 手术方式是影响术后粘连形成及其发展程度的一个重要因素。临床与实验研究显示，腹腔镜手术较之开腹手术能减少粘连的发生率[3-4]。理论上，腹腔镜手术的优势包括腹膜切口小、减少微观异物、保持腹腔内环境的滋润、减少出血以及手术操作区小等。但是，改良的手术方式和微创技术的应用也不能完全避免肠粘连的形成，尤其是气腹介质CO2的引入。

目前，尽管腹腔镜手术已被纳入普通外科实践，但与开放手术一样，也会影响腹膜的生理及完整性。腹腔镜手术可能因腹腔缺氧而引起腹膜完整性的改变，使局部酸中毒[5]。相关研究已阐明腹膜纤溶受注入气体温度的影响。用冷却的CO2持续灌注维持气腹会造成腹膜创伤，并导致腹膜PAI-1的水平升高而扰乱腹膜纤维蛋白溶解，可影响腹膜愈合过程。有研究表明，在腹腔镜胆囊切除术中注入暖CO2可降低TGF-β1的表达[6]，而TGF-β1与肠粘连相关。从气腹腹膜形态学来看，创伤可以归因于气腹压力，持续时间和气体流量，而不是注入气体的类型[7]。粘连形成是由一系列局部创伤引起的，可能与间皮细胞低氧（纯CO2的气腹）、活性氧化物（超过4%氧气的气腹）、干燥及操作产生的间皮创伤等因素相关。因此，预防粘连可通过气腹的调节最大限度地减少不利的腹腔因素。

2.3 屏障疗法 屏障疗法是目前被认为可减少术后腹膜粘连形成的最有效的辅助系统。各种溶液或机械屏障剂在动物实验或临床试验中已被检测。

2.3.1 溶液屏障 已被使用的液体，如晶体溶液、改良的壳聚糖右旋糖酐、透明质酸、羧甲基纤维素（CMC）、考糊精等可以防止粘连，但其有效性仍存在争议。艾考糊精4%的溶液是一种高分子量的A-1，4葡萄糖聚合物，在欧洲已获准用于术中灌洗及术后灌输，以减少术后腹腔内粘连的发生。在前瞻性研究中表明，艾考糊精4%的溶液在肠梗阻中使用是安全的，并能减少腹腔粘连形成和再梗阻的风险[8]。透明质酸是细胞外基质的主要组成部分，具有促进伤口愈合和组织再生的作用。已有研究表明，透明质酸/羧甲基纤维素溶液喷涂可以既不影响肠管愈合，又能减少腹膜粘连的形成[9]。Mayagoitia-González等[10]的动物实验显示，透明质酸/羧甲基纤维素凝胶可有效预防因补片引起腹腔内肠粘连的发生。CMC是一种组织相容性良好、可生物降解及理化特性稳定，能有效预防术后粘连的多糖类化合物。最近的动物实验研究结果表明，可生物降解的CMC水凝胶具有预防术后粘连的潜力[11]。N，O-羧甲基壳聚糖（N，O-CMC）是一种纯化的衍生物，已被证明能预防术后粘连，可降低其发病率及严重程度。O-CMC是以羧甲基化壳聚糖的氧为中心，生成的另一种壳聚糖衍生物。它可以通过减少炎症细胞、成纤维细胞的沉积及胶原蛋白的合成来有效的预防腹膜粘连的形成[12]。改良的壳聚糖右旋糖酐凝胶是一个独特的合成凝胶，其活性成分为琥珀酰壳聚糖和右旋糖酐醛。该药物的动物实验结果表明，其可在不影响伤口愈合的情况下降低腹腔内的粘连形成[13-14]。研究结果同时表明，应用该凝胶时没有明显并发症，尤其是它不增加吻合口漏的风险[14]。

2.3.2 机械屏障 包括不可吸收和可吸收的生物膜，凝胶或固体膜。最常用的机械屏障是氧化再生纤维素（Interceed），膨体聚四氟乙烯，透明质酸羧甲基纤维素（Seprafilm） ，聚乙二醇（SprayGel） 。研究最广泛的可吸收生物薄膜是生物膜和纤维素。生物膜7d之内被吸收，28d可从体内排出。羊膜移植、聚丙三醇酯、透明质酸羧甲基纤维素基膜（HA-CMC膜）等在动物实验中已被证明能防止术后肠粘连，但仍缺乏相关临床研究。腹腔内应用抗粘连的屏障剂能减少术后粘连的形成及严重程度。不同的屏障剂对抗粘连的效果不同。Park等[15]对透明质酸钠和HA-CMC溶液与氧化再生纤维素膜（ORC）、聚丙醇酸膜进行比较研究，结果发现HA-CMC溶液和ORC膜均能减少术后粘连的发病率。然而，HACMC溶液优于ORC膜，因为外用溶液易于使用，特别适用于肠管多灶性损伤后的粘连预防。Dinarvand等[16]对具有抗粘连和抗炎作用的静电纺丝纳米纤维薄膜制成的聚己内酯（PCL）、聚-L-丙交酯、聚乳酸-羟基酸（PLGA）与氧化再生纤维素间的比较研究表明，与其他膜相比，PLGA、PCL和Interceed减少粘连的能力更强。PLGA适用于预防术后粘连，并具有作为一种新的抗粘连剂应用的潜力。

2.4 药物制剂及生物疗法

2.4.1 药物制剂 主要通过防止纤维蛋白组织的持续存在，抑制成纤维细胞增殖起作用。大致可分成以下几类：（1）减少炎症反应类，如非甾体类抗炎药；（2）减少纤维沉积类，如奥曲肽、血浆酶和缓激肽释放酶抑制、重组链激酶、尿激酶、重组组织型纤溶酶原激活剂；（3）其他，如组胺拮抗剂、抗生素、抗凝血剂、抗氧化剂、激素等。一般情况下，某些消炎药可有效地防止粘连，但尚无相关临床实验证实。卤夫酮（HF）是一个Ⅰ型胶原合成抑制剂，可加强物理屏障，防止粘连形成。Peyton等[17]在大鼠盲肠的磨损模型中研究显示，角蛋白-HF水凝胶是一种新的治疗剂，为防止术后粘连的发展提供了一个好方法，此方法是物理屏障和药物联合应用。实验研究表明，由卤夫酮与几丁聚糖包裹的羊膜可改善腹腔粘连[18]。蜂蜜和花粉被证实能有效预防术后腹部粘连[19]，这些效果被认为源于其抗炎和抗氧化性能。异丙酚在不影响细菌性腹膜炎模型大鼠伤口愈合的情况下，能减少术后腹腔内粘连的形成，同时降低了氧化应激反应性腹膜炎[20]。肠缺血/再灌注会引起组织缺氧和损伤，导致炎症，最终可能会引起肠粘连。实验研究证明，十六酰胺乙醇[21]与谷氨酰胺[22]均具有减轻由肠道缺血/再灌注损伤引起的肠道损伤及炎症程度的作用，但其是否能有效降低肠粘连的发病率尚需进一步研究。

2.4.2 生物疗法 许多实验研究已经证实IFN、表皮生长因子、Smad7蛋白质等在减轻术后粘连方面占有重要的地位。高压氧（HBO）和粒细胞集落刺激因子的协同效应在预防大鼠盲肠磨损术后粘连形成的方面有显著作用，而HBO单独治疗不能有效减少粘连形成[23]。最新的研究显示，N-乙酰-L-半胱氨酸通过减少氧化应激和改善腹膜纤维蛋白溶解以减少粘连[24]。

3 展望

肠粘连病因多样，发病机制尚未明确阐明。预防或治疗肠粘连不能靠某一种药或某一种手术方式解决，需多方面综合应用。肠粘连预防至今仍是医学难题，要解决这一难题，需从发病机制进一步深入研究，确切阐明发病机制将有利于改善粘连防治的安全性和有效性。目前，临床上尚无一种效果好、安全性高、价格低廉的防治肠粘连的药物。但随着研究的不断深入，相信在不久的将来，会有更多的药物应用于临床，肠粘连的治疗将会取得更大的进展。

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2012-10-29）

（本文编辑：欧阳卿）

310006 杭州，浙江中医药大学（赵蕾）；杭州市第三人民医院（杨关根、裘建明）

杨关根，E-mail：doctorjianmingqiu@163.com