关于抗病毒与抗肝纤维化治疗并重的理念

施维群

浙江中医药大学附属第二医院·浙江省新华医院 (浙江杭州，310005)

近几十年来，中西医结合治疗肝病的临床探索方兴未艾。治疗肝病的方法和技术有了长足的进步，如针对乙型或丙型肝炎的抗病毒疗法、β-阻滞剂预防出血、内镜治疗和肝移植技术等日新月异，但一些流行病学统计则显示［1～3］，这些医疗技术的进步虽能有效解决部分肝脏疾病，但却无法有效阻止肝纤维化的发生、进展，肝硬化的并发症和病死率仍居高不下。

中华医学会2005和2010版《慢性乙型肝炎防治指南》［4，5］都指出慢性乙型肝炎 (CHB)治疗的总体目标:最大限度地长期抑制或者消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长生活时间。2004年中华医学会制订的《丙型肝炎防治指南》［6］也指出:通过抗病毒治疗，清除体内的丙型肝炎病毒，或持续抑制体内丙型肝炎病毒的复制，以根本改善或减轻肝脏损害，阻止其进展为肝硬化、肝衰竭或肝癌，并提高患者的生活质量。指南制定的总体目标是十分切合实际的、科学的，因为迄今为止抗病毒治疗能够在一定程度上抑制病毒复制，促使肝病缓解。但是干扰素和各种核苷 (酸)类似物，并未能解决所有存在的问题［7］。HBeAg甚至HBsAg血清转换不等同于治愈CHB，即使在急性乙型肝炎恢复期的HBsAg转阴患者中，也仍有50%左右其血清中存在HBV DNA;经抗病毒治疗的HBsAg阳性转为阴性的患者中，血清和肝内存在HBV DNA的不在少数［8］。从目前资料来看［9］:HBsAg阴转而HBV DNA仍呈阳性的原因包括:①病毒变异;②检测技术问题;③病毒动力学的改变和免疫功能变化;④病毒整合在肝组织中;⑤外源因素如合并其他肝炎病毒感染等。更有不少肝硬化的患者经治后肝功能恢复正常，病毒学转阴，仍有并发门脉高压等。研究发现在对照组与干扰素治疗组之间，肝硬化并发症的发生率差异无显著性意义［10］。

对于CHB患者生化学正常、血清HBV DNA转阴而肝纤维化持续进展的原因有以下几点共识。

1 病毒因素

HBV DNA的复制过程，是在肝细胞内以cccDNA作为复制的原始模板，由于其半衰期长，不易自然降解，故抗病毒药物对cccDNA无作用。HBV除了存在于肝细胞，目前已证实还可以存在于胆管、胰腺、淋巴细胞甚至脑组织等处并复制，而抗病毒药物却很难到达这些部位。不少患者往往有数十年慢性HBV感染史，此种感染使得肝脏经受慢性损害或病毒在肝组织内整合，导致肝硬化和肝癌。

2 宿主因素

我国乙型肝炎病例多来自于母婴垂直传播，婴幼儿机体免疫系统发育不健全，感染了HBV后，机体无法识别病毒，病毒逐渐和肝细胞发生整合，成为高免疫耐受状态的慢性病毒携带者。这一类在我国占感染人群90%以上的转氨酶正常的HBV携带者，并无抗病毒治疗的指征，亦无有效的抗病毒治疗方法(无论是α干扰素还是核苷类似物，都把转氨酶升高作为治疗的重要指征)。然而事实上，转氨酶正常不一定代表肝脏组织结构正常，很多研究发现转氨酶正常的CHB患者肝组织学检查有轻度炎症改变，其后发生肝硬化和肝癌者并不少见，而临床上肝硬化和肝细胞癌患者在病史中也不一定有转氨酶升高。

3 其他因素

即使是接受抗病毒治疗中的患者，也存在不少未卜因素，个体对药物的敏感程度，对治疗医嘱的理解或遵从度，一些并发疾病对治疗的干扰或影响等等，都是值得关注并引起高度重视的。药物治疗过程中出现副反应而迫不得已中断治疗的病例也多有报道，其中以干扰素治疗的CHB和丙型肝炎多见。

肝纤维化是各种慢性肝病发展的共同途径，也是肝硬化发展的必经之路。CHB的发展过程与纤维结缔组织的增生有密切关系，肝内细胞外基质 (ECM)进行性增加，胶原组织大量形成，形成纤维间隔，肝血循环障碍，肝细胞变性坏死，再生肝结节形成，形成不可逆转的肝硬化。阻断肝纤维化的形成和发展，就是防止疾病向肝硬化发展的必然环节。肝星状细胞(hepatic stellate cells，HSC)活化是肝纤维化的核心机制，HSC活化存在两条途径:一是由病因刺激损伤的肝细胞、Kupffer细胞和内皮细胞等合成分泌一系列细胞因子，激活HSC合成ECM成分的“旁分泌途径”;二是HSC活化后合成各种细胞因子，自我进一步激活的“自分泌途径”，而自分泌途径一旦开放，即使没有病因的进一步刺激，肝纤维化仍然能够主动进展。因此原发病治疗去除病因并不能够替代抗肝纤维化治疗。

其他肝病也同样面临着去除病因的严峻问题，许多肝病在病因得到解决后仍有炎症和纤维化继续发展，这也就需要考虑进一步抗肝纤维化治疗。有关CHB抗病毒治疗的研究发现，肝纤维化存在时干扰素的药效发挥往往受限;而肝纤维化进展速度较快的患者用拉米夫定治疗后YMDD变异较快出现，这种现象与肝窦毛细血管化有关。只有通过抗肝纤维化改善肝脏内的微循环，使血液中的抗病毒药物成分更多更好地与肝细胞接触，才能充分发挥药效。提示抗病毒和抗肝纤维化联合应用，事半功倍。

根据HSC活化的机理，抗肝纤维化治疗应该包括:治疗原发病防止肝脏受到进一步损伤;通过减轻肝细胞炎症避免刺激HSC活化;下调HSC的活化功能;刺激HSC的凋亡;增加ECM的降解。王宝恩教授曾说:许多人把注意力集中到抗病毒治疗上，他们的理解与认识是:对于CHB患者抗病毒是基础、主要的、或者说是唯一的治疗，而包括抗纤维化的其他综合治疗可有可无。在这种情况下抗肝纤维化治疗还有必要吗?答案是很有必要!2008年的一项研究对298例HBsAg已被清除的患者进行中位随访时间8年的追踪观察，在第5年分析154例Fibroscan检查的结果，发现其中呈明显肝纤维化的发生率50岁以上为29.5%;50岁以下为7.9%。29例肝活检的结果:44%表面抗体 (+)、100%HBV DNA(+)、79%ccc DNA(+)、34.6%肝纤维化、9例发展至失代偿期、7例发展至肝细胞癌［11］。这就是为什么仍然需要抗肝纤维化的有力佐证。

逆转肝纤维化成功的标志是:有效控制了炎症反应，抑制介质对HSC的活化;调控HSC，减少ECM的基因转录;提高肝组织胶原酶活性及水平，促进胶原组织的溶解和吸收。但治疗是一个相当漫长的过程，抗肝纤维化治疗不可能一蹴而就。抗病毒治疗与抗肝纤维化治疗两者之间不能够互相替代，而是相辅相成、互相促进。抗肝纤维化治疗能够和抗病毒治疗起协同作用，两者相得益彰，既有利于病毒的抑制与清除，也有利于肝组织病理损伤的改善与修复，延缓或者阻止肝硬化的形成。应该说病因治疗是抗纤维化的基础，抗纤维化治疗针对肝纤维化形成的病理过程。美国肝病学会创始人Hans Popper指出:“谁能阻止或延缓肝纤维化的发生，谁将能治疗大多数慢性肝病。”这是对肝病界从事抗肝纤维化医务工作者的鼓励和鞭策。

中医药治疗慢性肝炎有一定的优势这是不争的事实，但辨证论治的证型过多、可变因素可控性差、无法保证大样本的相对均一、临床疗效判定和科研统计困难等仍难以尽显其优势。作为一种个体化、随机化明显的诊疗体系，辨证论治有赖于微观辨证的研究、方药筛选及机理探讨与宏观相结合。近十年来探讨证型与病理组织、生化、免疫功能、细胞因子、血液流变学、微量元素和病毒动力学等有何内在联系的研究十分活跃。不难预见，在治疗肝纤维化、肝硬化方面，中医药业已显现出得天独厚的优势和特色，把握好辨证论治的方法，加强对“病-证-效”的研究，将现代医学抗病毒、保肝、抗炎症反应、免疫调节、促进肝组织再生等多环节的干预、以及中医清热利湿、清热解毒、清热凉血、活血祛瘀和扶正化瘀等集为一体的治疗方法，在防止慢性肝炎向肝纤维化、肝硬化甚至肝癌发展方面将大有可为。

［1］朱科伦，朱郇悯，曾文铤，等.乙型肝炎流行病学的研究进展［J］.广州医药，2010，41(4):1-2.

［2］陈文光.7119例慢性乙型肝炎的流行病学调查［J］.中华医院感染学杂志，2010，20(5):655.

［3］杨西萍.乙型肝炎的流行病学研究［J］.广西预防医学，1999，5:44-45.

［4］中华医学会肝病学分会，感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南［J］.实用肝脏病杂志，2006，9(1):8-18.

［5］中华医学会肝病学分会，感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)［J］.实用肝脏病杂志，2011，14(2):81-89.

［6］中华医学会肝病学分会，传染病与寄生虫病学分会.丙型肝炎防治指南 ［J］.临床肝胆病杂志，2004，20(4):197-203.

［7］徐克成，危北海，姚希贤.慢性乙型肝炎的现代治疗［J］.胃肠病学和肝病学杂志，1999，8(4):301-308.

［8］BLACKBERG，J，KIDD-LJUNGGREN K.Occult hepatitis B virus after acute self-limited infection persisting for 30 years without sequence variation ［J］.J Hepatology，2000，33:992.

［9］徐克成，危北海，姚希贤，等.慢性乙型肝炎治疗-困难和出路［J］.中国中西医结合消化杂志，2001，9(6):323-324.

［10］MAN-FUNG YUEN，CHEE-KIN HUI，CHI-CHUNG CHENG，et al.Long-term follow-up of interferon alfa treatment in Chinese patients with chronic hepatitis B infection:The effect on hepatitis B e antigen seroconversion and the development of cirrhosis-related complication［J］.Hepatology，2001，34(1):139-135.

［11］YUEN MF，WONG DK，FUNG J，et al.HBsAg Seroclearance in chronic hepatitis B in Asian patients:replicative level and risk of hepatocellular carcinoma ［J］.Gastroenterology，2008，135(4):1192-1199.