慢性乙型肝炎抗病毒治疗中变异与耐药的中医对策

陈书杰

舞钢市人民医院肝病科 (河南舞钢，462500)

慢性乙型肝炎 (CHB)在抗病毒治疗中，由于体质、环境、年龄等原因，随着治疗时间的延长，变异、耐药的机率和不稳定性随之增大，给患者的生存质量和治疗带来风险，如何提前干预，从中医治未病思想，体质学，阴阳平衡等理论中寻找中医对策，从而减少抗病毒治疗变异及耐药的风险，是摆在医生面前亟待解决的课题。笔者拟从以下几方面进行分析讨论。

1 西医对变异与耐药的认识及对策

CHB的治疗目标是最大限度地抑制HBV复制，从而阻止或延缓肝脏疾病的进展，预防和降低终末期肝病即肝硬化失代偿和原发性肝癌的发生。要实现这一根本目标，则需要通过长期治疗来加以实现，随着长期治疗策略的实施，核苷(酸)类似物耐药产生的风险必将加大，同时，随着药物种类及其应用的增加，HBV耐药变异的形成也将增加［1］。有效地管理核苷 (酸)类似物抗HBV治疗临床耐药，需要规范与耐药相关的概念，了解不同结构类型药物的耐药途径，正确、客观分析各个药物采用不同的监测人群，检测手段的分析方法得到的耐药数据，通过管理时间前移 (提前)的观念 (即从现在的“救援”治疗，前移到早期预测乃至起点预防)，加强监测，有效干预，才能在临床实践中避免或延迟耐药的发生［1］。

西医目前防止变异和耐药的对策主要体现在以下几方面:路线图方案、优化治疗、个体化治疗、“爬坡假说”［2］治疗思想和如何处理好肝脏自身的调节系统、免疫功能、病毒之间的关系。

2 中医对发生变异与耐药基本因素的认识

2.1 病因学 ①体质不同 (王琦教授归纳为9种体质)，先天禀赋差异，影响治疗的全过程，疾病的从化与易感更主导了病症的发展方向;②环境、地域、饮食的不同，是造成体质后天差异的主因，如南方多湿，易伤阳气，西北多燥，易伤阴津;③年龄、性别、病程与治疗:年龄的大小，性别的差异，有了体质的不同，气血阴阳的变化;病程与治疗更是影响了症、脉、病的状态，使病机变得更加复杂，主要矛盾、次要矛盾异化;④情志与个体差异，肝主疏泄，体阴而用阳，情志不畅，不仅影响肝脏疏泄，更使体用失衡，影响整个脏腑的功能疏泄。个体的差异除体质因素，主要表现在治疗的某个阶段的表现。

2.2 病机变化 湿热瘀阻，正气虚弱，久病入络，易入难出，毒聚热灼，伤阴、伤阳，脏腑平衡失调，三焦气机失枢，变生他端，出现应激的亢奋、易变、从化。

2.3 治疗的影响 由于受原始疫毒传播途径、治疗思想的影响，治疗注重三焦、卫气营血，用药偏重清热解毒。过度清解，使正气抑制，元阳失展，无力激发、托毒。

2.4 毒的强弱、病程的长久 乙肝之毒，有四时六淫之毒感染与体质变化的易感与从化引起者毒;有饮食、七情、劳倦、地域、年龄、性别、治疗、病程变化引起脏腑失调的“内毒”(包括:痰、湿、热、瘀等);有特殊病毒感染 (乙肝病毒);以上各种原因之毒，因果互毒，相互加重，相互激发、间夹，出现变症、坏症、兼症，使毒变得更加复杂。

总的，究CHB的本质:湿热是变化的主要原因，正气虚是引起脏腑功能失调、阴阳失衡的根本，毒邪瘀阻经络、气血不畅，是引起阴阳长期不平衡的主要矛盾。郑亚红等临床研究发现:湿热中阻型和瘀血阻络型突变率明显高于肝郁脾虚型和脾肾阳虚型［3］。杨华升等认为“尝有所伤于湿气，藏于血脉之中，分肉之间，久留而不去……慢性乙型肝炎的病位在脾，核心是由虚损导致的积聚”［4］。

3 中医对防治变异与耐药的认识和对策

祖国医学没有“变异及耐药”的概念，但从变异耐药实质，中医学认为最关键的一点在于“整体观念”、 “阴平阳秘”、“未病先防，既病防变，已瘥防复”，“正气内存，邪不可干”。治疗的目的在于“平衡阴阳，疏其血气，令其条达”，使不产生“变证、兼证、坏证”。

3.1 从“体”——脏腑阴阳入手 ①《内经》认为:正气内存，邪不可干;未病先防，既病防变，已瘥防复;谨察阴阳所在而调之，以平为期;导引阳气，疏其气血，令其条达;②《伤寒论》从六经辨证传变入手，对于变证提出:观其脉证，知犯何逆，随证治之;③《金匮要略》见肝之病，知肝传脾，当先实脾;④秦伯未［5］谓:肝病的治疗以调整肝脏生理功能平衡为要;⑤刘渡舟［6］认为:肝病治疗a、疏通气血，条达为要，b、体用结合，补泻适宜，c、整体结合，疗养兼顾;⑥关幼波［7］认为:慢肝病程长，重点要预防，久病体自虚，气血要注意，病情多复杂，辨证要详查，调理脾、肾、肝，中州要当先，活血再化痰，化瘀要软坚，扶正需解毒，湿热要彻除。

3.2 从“病”——毒入手 首先明确乙型肝炎之毒为“肝瘟”“疫毒”，既有“疫”的可变性，又有毒邪深伏血络的特殊性，毒之重者，以热聚为主，毒之瘀络者，以毒为主。所以，慢性乙型肝炎病毒是湿热痰瘀之毒瘀阻经络，病邪蛰伏，病在络。应从肝、从血、从络、从脏辨证。周仲瑛［8］指出:难病多毒，久病多瘀，久病入络;何廉臣［9］认为:清解血毒，宣畅气机，为治疫毒第一要义。

3.3 从“变”入手 结合患者体质、年龄、性别、地域、治疗情况，把脏腑辨证、三焦辨证、卫气营血辨证、六经辨证及络病辨证诸法融汇与一体，形成独特的肝病辨证法，辨毒入血之新久;正气强弱;九种体质及易感与从化;脏腑功能、气血、三焦气机的调达及治疗过程。结合“毒-肝-微循环-免疫-内环境”变化与中医“毒-血分-肝着-脏腑功能失调-三焦气机失司-气机紊乱-元气损伤-托毒无力-正虚邪留”的变化实质，整体论治，分期立法;一法为主，多法联用;在消除症状的同时，减少从化，易激;平衡脏腑功能，恢复正气，清除病毒;消除变异、耐药的可变因素，同时保持平和的体质、稳定的情绪、饮食有节、起居有常，使内环境处于稳定状态。

4 中医对变异与耐药的治法及方药运用

主要体现逐邪，扶正，恢复脏腑平衡。

4.1 逐邪 ①毒:从毒的性质、本质，治疗重点在于使毒郁(瘀)发之。按毒的特点，结合体质、各期变化等，毒久伤阴，伤阳，聚久则形成易凝、易变、易亢、易抑、入络的特点，故又有凉血解毒，化瘀、通络解毒，清热、化痰、化湿解毒，温阳托里解毒之分。有体质、从化、易激等因素的，结合肝病辨证，防止毒聚重为热，聚久瘀重之变，知犯何逆，随证治之，方能防患于未然。因毒在血，故运枢机，清肝络，通胃气，疏其血气、令其调达。方用五味败毒饮，升麻解毒汤(《金匮》方)，解毒清血汤 (王清任方)、三甲散 (吴鞠通方)等。②络:CHB邪在厥阴血分，病邪深伏，久病入络，毒瘀络脉。治疗重在“透营通络”，使入络之毒透解清除，是防止变异耐药的根本。络病易入不易出，应从络病的实质，结合肝病的特点，找出病邪出络的途径。而温病透毒的条件在于:中焦胃气的宣畅流通;三焦腠理开阖条达;肝胆气机升降有序。从《内经》、《伤寒论》及《温病学》的认识，卫气营血辨证中络病在营血;三焦、六经辨证中，三焦、少阳是络病出入的藩篱，络病在厥少二经。《素问·皮部论》“凡十二经络脉者，皮之部也。是故百病之始生也，必先起于皮毛，邪中之则腠理开，开则入客于络脉;留而不去，传入于经;留而不去，传入于腑，廪于肠胃。”《伤寒论》:小柴胡汤证:气弱血尽，腠理开，邪气因入，与正气相搏，结于胁下。小柴胡汤升发透达，疏理气机，扶正驱邪，清解三焦少阳。所以，少阳为经脉之枢，营卫气血之枢，元气之枢，脏腑之枢。《金匮要略》:腠者，是三焦通会元真之处，为血气所注;理者，是皮肤脏腑之文理也。所以络病出入的途径在三焦的气机流畅，少阳升发，表里透达。升降散为杨栗山治疗温病的祖方，周仲英教授把它作为治疗络热血瘀的总方，并认为，升降散虽为温病主方，却非专事寒凉，而是重在“开导”，并通过大量临床试验证实其疗效。结合叶天士络病治疗:虫类走窜，辛润、辛香、辛温通络思想。那么清络毒的整体用方:小柴胡汤加升降散加虫类走窜加辛通的方剂，搜邪并给毒邪以出路。

4.2 扶正 ①扶正托阳、导引阳气。CHB的治疗，主要是能量的较量，正气内存，邪不可干，脾、肾为能量的本质和源泉，而内环境的调节在肝。邪伏的主因是正气不足，所以说:应激是变异的本源，而正气不足，是耐药的根本。激发元气，扶助正气，同时，凉血、透毒、清毒、托毒，减少应激，是因势利导，阳气导引，恢复正常的主要途径。方如:圣愈汤、小建中汤、小柴胡汤等。②虚劳论治，久病入奇。虚损是毒积之根，毒瘀为积之本，久病入络、入奇，呈慢性、消耗、进行性变化，虚者补之，损者益之，形不足者温之以气，精不足者补之以味，更加血肉有情之品，辛香，虫类之品，邪去而正安。方如左右归饮，吴鞠通三甲散等。③平衡阴阳气机。恢复脏腑平衡。脏腑失调的表现:肝失疏泄，三焦气机失输，气血紊乱。重点在畅三焦，平阴阳，调气血，方如四逆散、小柴胡汤、桂枝汤等。

4.3 处理原则

4.3.1 见肝之病知肝传脾、当先实脾 湿热是引起应激变化的主要原因，清除湿热稳定症状，不仅是稳定病情，也是防止复制、变异、耐药的有力措施。肝病而实脾，是中医整体观的最大体现。脾胃居中焦，为后天之本，主升降，运化，脾胃健，则升降有序亦即五脏六腑得养。若升降失司则三焦阻滞，运化失司，清阳不升，浊阴不降，生湿化热，变生他端。所以，脾胃是内环境稳定的基石，见肝之病，当先实脾的意义亦即在此。

4.3.2 整体立论，分期立法 治病求本，邪去则正安;正虚为本，既为虚劳，又为疫毒;肝病辨证，去症状，调体质，和阴阳，调平衡，清毒邪，防变异、耐药。在分期立法中，要注意中医症、病、脉、证，阴阳虚实的变化，把三焦辨证，卫气营血辨证，六经辨证，脏腑辨证及外感辨证融与一体，这样，虽然肝病病机复杂，辨证多样，变化万端，但通过分阶段的分析立法，使复杂变得简单有序，而能准确地把握病机。

4.3.3 药物的选择 毒久入络，聚久易变，充分表现出了久病多虚、久病多瘀、久病入络、久病入奇的特点。邓铁涛老中医曾教诲:从辨证分型发展到抓主要症候 (主要矛盾)，其他随证治之的辨证自由，则是辨证的更高境界，是辨证分型的发展和升华。以主方为主，进行辨证加减，真正体现了中医治疗的精华。这也是仲景《伤寒》、《金匮》的精髓。如以升降散或升麻解毒汤等组成基本方，药如升麻、苍术、雄黄、青黛、大黄、赤芍、当归等，注重毒伏、湿阻、入络、入奇、扶正气，抗耐药注重激发元阳，抗变异注重凉血，减少应激。并根据各期的变化组成套餐，气虚加圣俞汤等;痰湿加小陷胸汤;三焦湿热加甘露消毒丹或三仁汤等;热入营血加犀角地黄汤等;少阳不舒加小柴胡汤等，并结合时病论治，根据各期变化加减调整，因人、因时、因地，审时度势，结合三焦、卫气营血辨证，抓住毒的本质、属性、特点、传变，把握元气、三焦、气机及肝脏生理功能的调节，处理好每个阶段的变化，及毒与脏腑、湿热瘀的关系，注意中药抗毒在各病程阶段、序贯先后、配伍变化、药量之不同，及古代对抗疫毒药物应用的原始态、配伍、用量规律及精华，在消除症状的同时，协调脏腑功能，伏其所主，先其所因，稳定内环境。

［1］任红.乙型肝炎病毒耐药管理的新概念［J］.中华肝脏病杂志，2008，5(16):329-330.

［2］王福生，张纪元.HBV感染免疫应答和免疫治疗新进展 ［J］.传染病信息，2012，4(24):193-197.

［3］郑亚红，王灵台.慢性乙型肝炎中医证型客观化的研究进展［J］.中西医结合肝病杂志，2005，1(15):62.

［4］杨华升，钱英.对中医药治疗慢性乙型肝炎的一点认识 ［J］.传染病信息，2012，6(25):129.

［5］秦伯未，谦斋医学讲稿［M］.上海科学技术出版社，2009:94.

［6］刘渡舟，刘渡舟，杨波，等.肝病源流论［M］.天津科学技术出版社，1989.

［7］关幼波.关幼波临床经验选［M］.人民卫生出版社，1979:54-77

［8］周仲瑛.周仲瑛议论选 ［M］.人民卫生出版社，2008:399-413.

［9］何廉臣.重订广温热论［M］.人民卫生出版社，1983:6.

［10］周仲瑛.淤热论-淤热相搏证的系列研究［M］.人民卫生出版社，2007:211-233.