抗胸腺球蛋白联合环孢素治疗儿童重型再生障碍性贫血临床分析

吴 攀 蒋小梅 郑敏翠

湖南省儿童医院血液内科，湖南长沙410000

再生障碍性贫血(aplastic anaemia，AA，简称再障)在临床上表现为全血细胞减少而肝、脾、淋巴结不肿大，是一种由于多种原因引起的骨髓造血功能代偿不全的一组综合病征。临床大多数为慢性再障，起病比较隐匿且进展缓慢，被发现时症状已经明显，此时起病时间就难以肯定确切，有些轻型病例在体格检查时发现。我院联合应用抗胸腺免疫球蛋白(ATG)及环孢素(CSA)，司坦唑醇片治疗儿童重型再生障碍性贫血治疗13例小儿患者取得良好的临床效果，故作以下报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料

对本院对2010年1月—2012年12月收治的重型再生障碍性贫血(SAA)的13例患儿进行联合免疫抑制治疗。均按全国统一标准 （1987年全国血液学学术会议标准）诊断为SAA-I及SAA-II。其中男性8例，女性5例，年龄1岁4月～1岁3月（中位年龄6岁2月），分型为SAA-I型6例，VSAA型5例，SAA-II型2例。均采用联合免疫抑制剂治疗：ATG联合CSA及司坦唑醇片治疗。

1.2 治疗方法

1.2.1 常规保护 患儿在治疗前均清除严重感染灶，改善一般状态，争取尽早治疗。

1.2.2 治疗方案①ATG针(兔-抗ATG,生产批号:TH141-02):4mg/(kg·d)静脉滴注,共5 d。ATG使用前1 h开始静滴氢化可的松琥珀酸钠8㎎/㎏.d，持续静点至ATG结束,ATG总静滴时间6h/d。第一天先予ATG 5mg静滴1 h（作为皮试用），余量再在6 h内匀速静滴。②环孢素A:患儿在ATG使用前或后均口服CSA[起始量为3～5mg/(kg·d)]。根据血药质量浓度(峰浓度维持250～450μg/L,谷浓度150～250μg/L)调整药物用量。③司坦唑醇片（雄激素）：3～6mg/(kg·d)，分3次口服。

1.3 实验室检查

对网织红细胞、CSA血药浓度、血常规及肝肾功能等定期监测。

1.4 疗效标准

按全国统一标准[1]，分为基本治愈（WBC＞4×109/L，PLT＞80×109/L，Hb100g/L以上，1年以上无复发）；临床缓解（WBC＞3.5×109/L，PLT一定程度增加，Hb100g/L以上，3个月以上病情稳定或继续进步）；明显进步（较治疗前1月内Hb常见值增长30g/L以上，脱离输注红细胞，并维持3个月）及治疗无效（充分治疗未达明显进步者），前3项为有效。

1.5 输血标准

PLT＜10×109/L，血红蛋白＜60g/L时进行机采血小板及浓缩红细胞输注。

1.6 统计学处理

使用SPSS 13.0统计学软件，对治疗前和治疗后不同时间的各类血细胞均值分别两两之间进行配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效

随访13例中基本治愈1例，缓解3例，明显进步4例，无效3例，死亡1例，1例因随诊时间较短暂时无法判断，总有效率为61.54%。见表1。

表1 治疗前后血象的变化(±s)

表1 治疗前后血象的变化(±s)

注：与用药前比较：*表示P＜0.05

时间WBC(×109/L)Ret(%)Hb（g/L）PLT(×109/L）治疗前（13例）治疗后半月（13例）治疗后1月（13例）治疗后3月（12例）治疗后6月（11例）治疗后12月（8例）治疗后24月（4例）1.6±1.03 1.1±0.92*1.9±1.13 2.1±1.25*2.8±1.06*3.4±1.34*3.5±1.13*0.01±0.02 0.09±0.01*0.03±0.03 0.02±0.10*0.16±0.10*0.10±0.22*0.06±0.03*56±8.62 57±7.78 62±9.21 68±9.33 81±7.83*86±6.59*92±9.12*16±12.11 18±10.11 18±6.26 36±9.36 50±20.32*62±28.96*82±15.66*

2.2 影响疗效因素

①环孢素血药浓度：治疗后3月成分血输注次数比较，ATG治疗后30 d内达到CSA有效血药浓度患儿较30 d以上达到者输血次数减少。见表2。

表2 CSA达到有效血药浓度时间与输血次数比较

I组：治疗30 d内达有效血药浓度（4例）

II组：治疗30 d后达有效血药浓度（8例）

②应用ATG治疗前发病时间：其中2例SAA-II型患者时间从病情加重开始计算，应用ATG治疗前发病时长者效果差。见表3。

表3 应用免疫抑制剂治疗前发病时间比较

3 讨论

再障是由多种病因、多种发病机制引起的一种骨髓造血功能衰竭症，与T淋巴细胞及其分泌的某些造血负调控因子所致的造血干/组细胞增殖及分化损伤有密切关系。免疫抑制剂的治疗通过杀伤T-淋巴细胞，抑制IL-2、IFN-γ、TNF-α等的产生，并促进GM-CSF、G-CSF、IL-3等释放，最终促使骨髓恢复造血功能。联合免疫抑制剂的治疗有利于药物之间发挥协同作用，增加疗效，缩短骨髓恢复造血的时间，并减少感染及出血发生的几率，降低输血次数及病死率。本组治疗显示ATG联合CSA、司坦唑醇片治疗有效率达61.54%，与有关资料相符[3-4]，且与接受骨髓移植相似。

从表1中可以看到，在治疗初期，白细胞数机网织红细胞有下降，后渐恢复，再上升，考虑可能初期药物对骨髓造血功能暂未起效，而患者人处于病情进展中。最后在有效患者中比较，白细胞及网织红细胞先上升（治疗后3个月），而血红蛋白与血小板后上升（治疗后6个月），最终达到有效指标。

在治疗SAA中时，造血生长因子的作用及意义仍有分歧。在日本对118例AA患者进行了多中心前瞻性治疗研究，以免疫抑制治疗＋G-CSF治疗，使用G-CSF对所有极重型再障患者进行治疗，无G-CSF组的早期完全缓解率低于G-CSF组。但近期国外文献报道，从远期疗效来看，长期使用G-CSF无助于提高，并且可能使MDS的发生机会增加，因而不主张长期使用，因此本组治疗均为用造血生长因子。

[1]谢垒,盛光耀,徐学聚,等.抗胸腺细胞球蛋白联合环孢素治疗重型再生障碍性贫血[J].实用儿科临床杂志，2011(9):701-702.

[2]秦巍,陈光福,高红英,等.抗胸腺球蛋白联合环孢素A治疗儿童重型再生障碍性贫血9例分析[J].热带医学杂志,2013（3）:339-341．

[3]Brodsky RA,Chen AR,Dorr D,et al.High-dose cyclophosphamidefor severe aplastic anemia:long-term follow-up[J].Blood，2010.

[4]Sugimori C,Chuhjo T,Feng X,et al.Minor population of CD，55-59.blood cells p redicts response to immunosuppressive therapy and p rognosisin patientswith aplastic anemia[J].B lood,2006,107(4):1308-1314.

[5]李玉玲,薛惠良.兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白治疗重型再生障碍性贫血25例疗效分析[J].中国小儿血液与肿瘤杂志，2011(2):82-85.