模拟宫腔液体积对Cu／LDPE多孔复合材料节育器的铜离子释放速率的影响

肖 炼，夏先平，肖 承，葛 曼，蔡水洲

（华中科技大学材料科学与工程学院 材料成形与模具技术国家重点实验室，湖北 武汉430074）

含铜宫内节育器（Cu－IUDs）具有安全、经济、长效且可逆等优点，是目前世界上应用最为广泛的节育方式之一［1，2］。为了减轻传统Cu－IUDs的出血、疼痛及盆腔炎等临床副反应［3－5］，谢长生课题组开发了Cu／LDPE多孔复合材料IUDs［6，7］。Cu／LDPE多孔复合材料IUDs主要利用Cu2＋对精子或受精卵的杀伤作用来产生避孕效果，如果宫腔液中的Cu2＋浓度过低，复合材料IUDs将无法满足避孕要求；但Cu2＋浓度过高，正常的子宫细胞也会受到损伤，对人体产生的副作用将增强［8］。因此，制备Cu／LDPE多孔复合材料IUDs时，须测定其Cu2＋释放速率，以确保Cu2＋释放不会过快或过慢。

测定Cu－IUDs的Cu2＋释放速率的方法主要是溶液分析法，即根据Cu－IUDs在模拟宫腔液（SUS）中的Cu2＋释放速率来推算其在体内宫腔液中的Cu2＋释放速率。人体内的宫腔液体积不到1mL［9，10］，而体外研究中使用的SUS体积远远大于该值，为了能够准确推算出Cu／LDPE多孔复合材料IUDs在体内宫腔液中的Cu2＋释放速率，研究SUS体积对Cu2＋释放速率的影响十分必要。

作者在此对在不同体积SUS中浸泡的两种不同孔隙度的Cu／LDPE多孔复合材料IUDs的Cu2＋释放速率进行了研究，探讨了SUS体积对Cu／LDPE多孔复合材料IUDs的Cu2＋释放速率的影响，并拟合出了SUS体积与SUS中Cu2＋浓度之间的关系式。

1 实验

1.1 Cu／LDPE多孔复合材料IUDs的制备

采用注塑成型／粒子沥滤法制备Cu／LDPE多孔复合材料IUDs。选取DTBHQ（二特丁基对苯二酚）作为致孔剂，将DTBHQ、微米铜粉和LDPE（低密度聚乙烯）按一定比例混合后，注塑成型，得到DTBHQ／Cu／LDPE复合材料IUDsγ形试样。然后，将试样放入装有乙酸乙酯的索氏提取器中，浸泡14h以去除试样中的DTBHQ。最后，将试样放入真空干燥箱中干燥24h，得到Cu／LDPE多孔复合材料IUDsγ形试样。

将10%DTBHQ、25%Cu和65%LDPE制得的Cu／LDPE多孔复合材料IUDs定义为PC－10；将20%DTBHQ、25%Cu和55%LDPE制得的Cu／LDPE多孔复合材料IUDs定义为PC－20。

1.2 SEM测试

将两种Cu／LDPE多孔复合材料IUDs试样浸入液氮中冷却5min后，迅速掰断，在对试样的脆断面进行喷金处理后，用场发射扫描电子显微镜（FSEM）观察试样的形貌。

1.3 Cu2＋释放速率测试

采用紫外可见吸收光谱法测定Cu／LDPE多孔复合材料IUDs试样的Cu2＋释放速率。从每组Cu／LDPE多孔复合材料IUDs试样（PC－10和PC－20）中随机取出7个，然后分别浸泡在7个装有不同体积（7.5mL、10mL、15mL、20mL、30mL、40mL和50mL）SUS的容器中，并放入（37.5±1）℃的水浴箱中恒温加热。SUS的成分（g·L－1）为：NaCl 4.97、KCl 0.224、CaCl20.167、NaHCO30.25、Glucose 0.50、NaH2PO4·2H2O 0.072和Human serum albumin 0.5。试样浸泡24h后，用UV－2102PC型紫外可见分光光度计测定SUS浸泡液的Cu2＋浓度。每隔一段时间（1d、3d、7d、13d、21d、30d、40d、50d、60d）将试样取出洗净，并用新鲜的SUS进行浸泡，24h后再次测试浸泡液的Cu2＋浓度。为了确保数据的准确性，每种浸泡在不同体积SUS中的试样均进行5组平行实验，测定结果取其平均值。

1.4 非线性拟合

根据不同体积SUS中浸泡的Cu／LDPE多孔复合材料IUDs试样在释放初期（浸泡第1d）和释放稳定期（浸泡第60d）的Cu2＋释放速率的数据，运用Origin中的非线性拟合工具拟合出SUS中Cu2＋浓度与SUS体积之间的关系式，并据此分析SUS体积对两种Cu／LDPE多孔复合材料IUDs的Cu2＋日释放量的影响。

2 结果与讨论

2.1 Cu／LDPE多孔复合材料IUDs的形貌

两种Cu／LDPE多孔复合材料IUDs PC－10和PC－20的断面形貌图见图1。

图1 两种Cu／LDPE多孔复合材料IUDs的SEM照片Fig.1 The SEM images of two kinds of Cu／LDPE porous composite IUDs

从图1可以看出，两种Cu／LDPE多孔复合材料IUDs的形貌相似，均存在尺寸约10μm的孔，微米铜颗粒都均匀地分散于其LDPE基体上。由于制备PC－20时致孔剂DTBHQ的添加量较多，因而PC－20的孔隙度更大，孔之间的连通性更好。

2.2 Cu／LDPE多孔复合材料IUDs的Cu2＋释放规律

不同体积SUS中浸泡的两种Cu／LDPE多孔复合材料IUDs的Cu2＋释放速率随浸泡时间的变化曲线见图2。

图2 两种Cu／LDPE多孔复合材料IUDs的Cu2＋释放速率随浸泡时间的变化曲线Fig.2 Variation curves of Cu2＋release rate of two kinds of Cu／LDPE porous composite IUDs with immersing time

从图2可以看出，PC－10和PC－20的Cu2＋释放速率随浸泡时间的变化趋势十分相似。释放初期两种Cu／LDPE多孔复合材料IUDs的Cu2＋释放速率均较快，随着浸泡时间的延长，Cu2＋释放速率迅速减慢，并在40d左右达到稳定。这是因为，释放初期试样表面的铜颗粒直接与SUS接触，发生腐蚀并释放大量Cu2＋，浸泡一段时间后，材料内部的铜颗粒也开始发生腐蚀并释放Cu2＋，但此时Cu2＋仍主要来源于试样表面的铜颗粒；随着浸泡时间的延长，试样表面的铜颗粒逐渐减少，Cu2＋释放速率也随之减慢，而浸泡40d以后，试样表面的铜颗粒已腐蚀完全，Cu2＋主要来源于材料内部的铜颗粒，Cu2＋的释放速率趋于稳定。

从图2也可以看出，PC－20的Cu2＋释放速率比PC－10的要快。这是因为，PC－20具有更大的孔隙度和更强的连通性，在相同浸泡时间内，更多的SUS能渗入PC－20内部，从而导致能发生腐蚀反应的铜颗粒数量更多，因此Cu2＋释放速率也更快。

2.3 SUS体积对Cu／LDPE多孔复合材料IUDs的Cu2＋释放速率的影响

PC－10和PC－20具有相似的结构和形貌，因而SUS体积对二者的Cu2＋释放速率的影响也相似。两种Cu／LDPE多孔复合材料IUDs在浸泡第1d和浸泡第60d时，SUS中Cu2＋浓度对SUS体积的拟合曲线见图3。

图3 两种Cu／LDPE多孔复合材料IUDs在浸泡第1d和浸泡第60d时，SUS中Cu2＋浓度对SUS体积的拟合曲线Fig.3 Fitting curves between the volume of SUS and the concentration of Cu2＋of two kinds of Cu／LDPE porous composite IUDs immersed for 1day and 60days

根据图3中的拟合曲线可以看出，浸泡第1d，浸泡了两种Cu／LDPE多孔复合材料IUDs的SUS中Cu2＋浓度均与SUS体积成反比，拟合公式为：

y＝a／x＋b （1）

z＝a＋b×x （2）

式中：y为SUS中的Cu2＋浓度（μg·mL－1）；x为SUS的体积（mL）；z为Cu／LDPE多孔复合材料IUDs的Cu2＋日释放量（即SUS中Cu2＋浓度与SUS体积的乘积，μg·d－1）；a、b为Cu／LDPE多孔复合材料IUDs的Cu2＋释放速率常数。PC－10的a、b值为17.48315和－0.001，PC－20的a、b值为24.16616和－0.00291，两者的相关系数分别为0.99932、0.99952。根据式（2）可以看出，Cu／LDPE多孔复合材料的Cu2＋日释放量随SUS体积的变化不大。这是因为，在释放初期，Cu2＋主要来源于试样表面的铜颗粒，Cu2＋释放速率的快慢取决于铜颗粒腐蚀速率的快慢。SUS体积对铜腐蚀速率的影响较小，可以忽略不计。因而，SUS体积对Cu2＋日释放量的影响不大。

浸泡第60d，两种Cu／LDPE多孔复合材料IUDs的Cu2＋释放速率达到稳定，SUS中Cu2＋浓度与SUS体积的关系为：

y＝A×exp（－x／t）＋B （3）

z＝A×x×exp（－x／t）＋B×x （4）

式中：A、B、t为Cu／LDPE多孔复合材料IUDs的Cu2＋释放速率常数。PC－10的A、B、t值分别为3.22186、0.30601和8.75912，PC－20的A、B、t值分别为4.54827、0.39432和8.07382，两者的相关系数分别为0.99357、0.99242。根据式（4）可以看出，SUS的体积越大，Cu／LDPE多孔复合材料IUDs的Cu2＋日释放量就越大。这是因为，在释放稳定期，Cu2＋来源于材料内部铜颗粒，Cu2＋释放速率的快慢取决于Cu2＋从材料内部扩散到溶液中的速率快慢。而SUS的体积越大，溶液中的Cu2＋浓度就越小，材料内部与溶液中Cu2＋的浓度差就越大，根据菲克第一定律可知，Cu2＋的扩散速率也就越快。因此，在体积较大的SUS中浸泡的Cu／LDPE多孔复合材料IUDs具有更快的Cu2＋释放速率，Cu2＋日释放量也就越大。

3 结论

SUS体积对两种不同孔隙度的Cu／LDPE多孔复合材料IUDs的Cu2＋释放速率的影响规律相似：

释放初期，SUS体积对Cu／LDPE多孔复合材料IUDs的Cu2＋释放速率影响不大，SUS体积（x）与Cu2＋的日释放量（z）的关系为z＝a＋b×x，SUS中Cu2＋浓度（y）与SUS体积（x）满足方程y＝a／x＋b。其中，PC－10的a、b值为17.48315、－0.001，PC－20的a、b值为24.16616、－0.00291。

释放稳定期，SUS的体积越大，Cu／LDPE多孔复合材料IUDs的Cu2＋释放速率越快，SUS体积（x）与Cu2＋的日释放量（z）的关系为z＝A×x×exp（－x／t）＋B×x，SUS中Cu2＋浓度（y）与SUS体积（x）满足方

程y＝A×exp（－x／t）＋B。其中，PC－10的A、B、t值分别为3.22186、0.30601、8.75912，PC－20的A、B、t值分别为4.54827、0.39432、8.07382。

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