短程小剂量益赛普治疗与附着点炎症相关的幼年特发性关节炎疗效分析

孟德钎 潘文友 蒋 真 李 慧

南京医科大学附属淮安市第一人民医院，江苏淮安 223300

与附着点炎症相关的幼年特发性关节炎（enthesitis relat ed juvenile idiopathic arthritis，ERA）是一种关节炎合并附着点炎，或关节炎或附着点炎症，伴有下列情况中至少2项：①骶髂关节压痛或炎症性腰骶部及脊柱疼痛，而不局限在颈椎；②HLA-B27阳性；③8岁以上发病的男性患儿；④家族史中一级亲属有HLA-B27相关的疾病（强直性脊柱炎，与附着点炎症相关的关节炎、色素膜炎或骶髂关节炎），应除外其他疾病。其主要表现为慢性、进行性、侵蚀性疾病。研究表明，肿瘤坏死因子α（TNF-α）在ERA的免疫发病及炎症过程中起着非常关键的作用，TNF-α拮抗剂可减轻炎症及关节破坏[1]。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（益赛普）是一种采用基因重组技术生产的融合蛋白，它可以特异性阻断TNF-α与细胞表面受体的相互作用。以往主要针对强直性脊柱炎进行了较多的研究，疗效可靠[2-4]，而对ERA的临床疗效、安全性的影响，研究很少，本文进行了小样本观察，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2007年1月～2010年12月在我院门诊以及住院确诊为ERA（均符合2002年幼年特发性关节炎国际风湿病学会联盟ILAR新分类标准讨论稿）的患者42例，其中，男37例，女5例；年龄6～15岁；HLA-B27阳性34例；病程（18±11）个月。入组前均常规排除结核、病毒性肝炎等感染性疾病，均为初治患者或入组前2个月未使用改善病情药物者，并处于活动期，医师、患儿及家长的VAS评分≥40分（VAS评分0～100），ESR、CRP增快。将患儿随机分为实验组和对照组，每组21例。两组患儿的年龄、性别、病程、HLA-B27阳性例数、家族史骶髂关节CT表现差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

实验组以益赛普注射剂12.5 mg，溶解于1 mL无菌注射用水，于上臂皮下注射，2次/周，用8周。同时按体重使用甲氨蝶呤，5～10 mg/周，口服或者静脉注射。对照组予甲氨蝶呤（给药方法同实验组）、柳氮磺吡啶（口服，0.5～1.5 g/d）、尼美舒利（口服，0.1～0.2 g/d）。两组均不全身或局部使用激素。共有39例完成治疗，实验组19例，对照组20例，不能完成治疗的原因不明。

1.3 观察指标及疗效评估

[5]选用以下观察指标。治疗前及第1、2、4、8、12周评估下列指标：在治疗前、后分别记录患儿或家长的总体VAS评分，医生的总体VAS评分，肌腱附着点肿胀或压痛数、血沉、C反应蛋白，计算各指标的改善百分率。每4周检查患儿的血常规、肝肾功能，记录可能发生的不良反应。

疗效判断：①临床缓解：关节肿痛消失，活动功能改善，ESR、CRP正常。②显效：医师VAS评分、患儿及家长VAS评分、肿胀关节数、疼痛关节数、附着点压痛数、ESR、CRP改善≥50%为有效标准，达到有效标准5项者。③有效：达到有效标准≥3项，但不足5项者。④无效：达到有效标准不足3项者。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0统计分析软件。计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床缓解情况

实验组患者在益赛普治疗的第2天，关节疼痛明显减轻，症状显著改善。1周后13例患者达到了临床缓解，有显效。治疗第2周，全部19例患者都达到了临床缓解，有显效。治疗第4～12周，实验组患者症状持续缓解，有显效。两组各指标均较入组时（0周）有明显改善，差异均有统计学意义（均P＜0.05），但实验组起效更快，与对照组比较差异亦有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床缓解情况（±s）

表1 两组临床缓解情况（±s）

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2.2 副作用

患者在治疗的12周时间内，未发生明显的不良反应，治疗前后血白细胞、肝、肾功能均正常。治疗期间没有发生感染。

3讨论

益赛普是重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，属于抗TNF-α生物制剂，国内外多项开放式研究证实该生物制剂对强直性脊柱炎效果明显，对作用机制也进行了探讨[6-8]。ERA系指16岁以前发病的关节炎或附着点炎症，附着点炎症是指肌腱末端在骨的附着点或肌腱、韧带和关节囊附着于骨处的炎性病变，炎性过程引起附着点侵蚀，进而肉芽组织形成，最终受累部位钙化，新骨形成，临床表现为局部疼痛、肿胀、压痛和皮温升高，以非对称性累及下肢关节和骶髂关节、血清类风湿因子（RF）阴性、与HLA-B27呈不同程度相关和具有家族聚集倾向为特点的一类疾病[9]。而ERA发病机制与强直性脊柱炎相似，相关研究却很少。本研究结果显示：益赛普治疗ERA起效快，用药第2天患者症状明显缓解，1周后13例患者达到了临床缓解，有显效。治疗第2周，全部19例患者都达到了临床缓解，有显效。治疗第4～12周，实验组患者症状持续缓解，有显效。这说明益赛普治疗ERA短期疗效明显，较传统疗法起效快。有研究[10]发现，益赛普对于大鼠佐剂性关节炎有效，能降低大鼠血清中IL-1β浓度，但是TNF-α浓度无明显变化。但是从药物作用机制来看，益赛普并不直接降低患者血清中TNF-α的浓度，临床观察发现，患者经益赛普治疗后，血清中IL-1β浓度下降早于TNF-α，可能是由于药物阻止了TNF-α的致炎作用，使得由TNF-α刺激产生的IL-1β减少，而IL-1β的产生又减少了TNF-α的产生，最终导致血清中TNF-α和IL-1β的浓度都下降，减少下游炎症因子的表达，从而达到控制疾病活动的作用[11]。根据国内外文献报道[12-13]，益赛普常见的不良反应为注射部位反应及感染，个别患者可能合并严重感染（包括结核感染及卡氏肺囊虫肺炎等）及淋巴细胞增生性疾病。本次试验没有结核病以及其他感染等发生，亦未出现严重不良事件。但注射部位皮肤硬结及红疹发生4例，改变注射部位可自行好转。本研究观察时间短，长期用药对机会感染、肿瘤以及其他副作用还有待进一步观察。

本临床观察显示益赛普治疗ERA起效快，短期疗效肯定，无明显的副作用，安全性好。但是由于价格昂贵，长期使用代价太高，但可以作为诱导缓解治疗，即早期使用益赛普来诱导疾病缓解，联合慢作用抗风湿药物维持治疗。具体联合用药方案及疗程有待进一步的临床观察。

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