2型糖尿病患者γ-谷氨酰转肽酶与胰岛素抵抗的相关性

马静静 逄曙光 王聪聪 李 静 赵 鑫 (山东大学附属济南市中心医院，山东 济南 250013)

胰岛素抵抗(IR)在2型糖尿病(T2DM)的发病中起重要作用〔1〕。IR形成的因素很多，如遗传、膳食不合理、吸烟、酗酒、缺少运动、肥胖、高血压等，使机体在正常生理情况下利用胰岛素的能力降低，为了将血糖调节在正常水平，机体代偿性地分泌过多胰岛素，形成高胰岛素血症，从而导致机体产生一系列病理变化，进而演变为T2DM。γ-谷氨酰转肽酶(GGT)参与谷胱甘肽的代谢，是氧化应激的标志〔2〕。近期日本学者研究发现，GGT的升高可作为糖尿病发生的预测因子，在女性人群中，当血浆GGT低的时候，肥胖不再作为糖尿病的危险因子〔3〕。对104例糖尿病患者和正常人群进行监测分析，旨在探讨GGT与IR的关系。了解和掌握GGT在IR形成过程中所起的作用，进而为有效地预防和干预糖尿病提出了新思路。

1 对象与方法

1.1 对象与分组 选取2010年1月至2010年12月济南市中心医院内分泌科住院的104例T2DM患者设为T2DM组，男59例，女45例，同时期健康查体性别及年龄相匹配的74例正常健康人设为NC组，男44例，女30例。收住院的T2DM患者为初次使用胰岛素治疗，排除标准：慢性肝炎、肝硬化、肝脏肿瘤、脂肪肝及肾功能不全等疾病;近3个月服用严重影响肝代谢的药物及食物。

1.2 胰岛素使用 患者应用诺和灵30R(可溶性人胰岛素30%，低精蛋白锌人胰岛素70%)每日早晚2次餐前皮下注射，或诺和灵R(生物合成人胰岛素)三餐前+诺和灵N(精蛋白生物合成人胰岛素)睡前皮下注射，或胰岛素泵持续泵入。

1.3 各项指标的测定 受试者均免冠脱鞋穿贴身衣服测量身高、体重，并计算体重指数(BMI);所有患者在休息状态下由专人用标准水银柱血压计测量三次血压，分别取收缩压(SBP)和舒张压(DBP)的平均值;拜尔2400生化仪器检测GGT、血尿酸(UA)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)。中佳公司的Gc1200仪器测定空腹血糖、空腹胰岛素、空腹C肽。所有对象均于清晨采集空腹静脉血，及时分离血清。

1.4 统计学处理 应用SPSS18.0统计软件进行统计学分析。计量资料以s表示;比较两组间显著性差异采用t检验，正态分布资料采用单因素方差分析，各变量间相关性采用Pearson相关分析。糖尿病各危险因素与IR之间的分析采用多元线性回归分析。

2 结果

2.1 各组一般资料与生化指标的比较 T2DM组104例，其中男性59例，占病例组的56.73%。NC组74例，其中男性44例，占对照组的59.46%。经t检验P=0.718，远远大于0.05，说明两组的性别比例无差异。从表1可以看出年龄无差异性。因此两组的年龄、性别比例均相似，保证了两组的可比性。从以下两个表可以看出，BMI、SBP、DBP、FPG、空腹 C 肽、GGT 值明显高于对照组(P ＜0.05)。UA、ALT、AST、TC、TG 值与对照组之间无差异(P＞0.05)。见表1。

2.2 T2DM组各因素与IRI的相关分析 经Pearson相关分析，年龄、性别、病史、ALT、AST、TC 与 IRI不相关。BMI、SBP、DBP、FPG、空腹 C 肽、UA、GGT、TG 与 IRI呈正相关(r=0.382、r=0.352、r=0.284、r=0.313、r=0.836、r=0.244、r=0.369、r=0.217，除UA、TG外，P均＜0.01)，有显著差异。

2.3 各因素与IRI的多元逐步线性回归分析 对所有糖尿病患者，进行多元逐步线性回归分析，以IRI为因变量，进入回归方程式的为BMI、SBP、GGT。见表2。

表1 各组一般资料与生化指标比较(s)

表1 各组一般资料与生化指标比较(s)

与NC组比较：1)P＜0.05

组别 n 年龄(岁)BMI(kg/m2)SBP(mmHg)DBP(mmHg)FPG(mmol/L)空腹C肽(ng/ml)5±10.20 5.33±0.33 2.19±0.79 T2DM组 104 58.2±15.57 25.43±3.061) 133.77±17.601) 75.01±11.871) 7.13±2.501) 1.52±0.961)组别 n UA(μmol/L)ALT(IU/L)AST(IU/L)GGT(IU/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)NC组 74 349.9±80.92 26.36±26.17 22.92±11.08 23.5 NC组 74 54.77±11.15 24.26±3.34 124.57±19.37 80.8 0±17.28 1.85±1.38 5.29±0.94 T2DM组 104 358.±128.731) 27.33±32.431) 20.79±11.781) 31.70±34.522) 2.03±1.371) 5.57±1.241)

表2 多元逐步线性回归进入方程的因素

3 讨论

IR在肝脏主要表现为抑制糖异生，促进脂肪生成，这种肝脏脂肪代谢的变化使脂肪开始在肝细胞内堆积，而氧化应激也可促进肝脏损伤。由于肝脏在维持糖和脂代谢平衡方面起重要作用，Burgert等〔4〕认为葡萄糖和胰岛素代谢障碍可能导致GGT升高和肝脏脂肪的堆积。

GGT通过氧化应激机制在IR的发病机制和临床进展中起重要作用。它的主要作用是促进LDL氧化、金属蛋白酶活化、细胞的增殖和凋亡、脂肪细胞分泌炎症因子。正常水平的GGT对谷胱甘肽的前体提供积极的作用，升高的GGT在人体内可作为氧化应激的一个重要生物学标志。从大分子生物学和细胞遗传学角度，氧化应激可能是胰岛素抵抗的始动因素。此外伴随着肥胖和肝脏脂肪变性的发生，GGT的升高可能源于胰岛素抵抗〔5〕。因此高GGT预测糖尿病是通过IR而不是胰岛β细胞受损。有研究显示对于BMI＜27 kg/m2的个体，GGT是继空腹血糖之后糖尿病及IR最强的预测因子〔6〕。

从本研究结果可以看出，GGT与IR密切相关，在IR机制形成过程中起到重要作用。但二者是否存在因果关系的机制不清。有研究显示，GGT浓度在生理学范围内的增高是糖尿病发展的一个敏感和早期生物学标志〔7〕。血清GGT浓度升高可能是非糖尿病人IR的有用指标〔8〕。

由于本研究观察例数较少，关于GGT能否作为已使用胰岛素治疗的T2DM患者的危险因素及预测标志，还有待进一步的大量临床试验研究证实。GGT与IR从临床试验研究上密切相关，还需要从大分子生物学和细胞遗传学角度进一步实验研究证实。血清GGT浓度与IR相关的“切点”有待大规模的流行病学调查或设计严谨的前瞻性研究进一步揭示。

1 张 幸.胰岛素抵抗与2型糖尿病〔J〕.中国医药研究，2005;3(1)：45.

2 Sabanayagam C，Shankar A，Li J，et al.Serum gamma-glutamyl transferase level and diabetes mellitus among US adults〔J〕.Eur J Epidemiol，2009;24(7)：369-73.

3 Fujita M，Ueno K，Hata A.Association of gamma-glutamyltransferase with incidence of type 2 diabetes in Japan〔J〕.Exp Biol Med(Maywood)，2010;235(3)：335-41.

4 Burgert TS，Taksali SE，Dziura J，et al.Alanine aminotransferase levels and fatty liver in childhood obesity：associations with insulin resistance，Adiponectin，and visceral fat〔J〕.Clin Endocrinol Metab，2006;91：4287-94.

5 Maria Carmo Martins，Luis Lima Faleiro，Beatriz Afonso，et al.Association of gamma-glutamyltransferase，metabolic syndrome and cardiovascular risk〔J〕.Acta Med Port，2010;23(4)：579-88.

6 Gautier A，Balkau B，Lange C，et al.Risk factors for incident type 2 diabetes in individuals with a BMI of ＜27 kg/m2：the role of gamma-glutamyltransferase.Data from an Epidemiological Study on the Insulin Resistance Syndrome(DESIR)〔J〕.Diabetologia，2010;53(2)：247-53.

7 Lee DH，Ha MH，Kim JH，et al.Gamma-glutamyltransferase and diabetes 4 year follow-up study〔J〕.Diabetologial，2003;46(3)：359-64.

8 Shin JY，Chang SJ，Shin YG，et al.Elevated serum gamma-glutamyltransferase levels are independently associated with insulin resistance in nondiabetic subjects〔J〕.Diabetes Res Clin Pract，2009;84(2)：152-7.