血小板减少症患者1400例病因分析

王 颖 顾发卉 李小丰 卢爱萍 崔红花 王秀丽 (吉林大学第二临床医院，吉林 长春 130041)

血小板减少症(TP)是临床常见病症。血液系统疾病(HSD)和非血液系统疾病(NHSD)均可引起血小板减少，因NHSD引起的TP缺乏特异性诊断标准，临床医生经常难以明确TP病因，甚至引起漏诊或误诊。因此，本文将我院1 400例TP患者的临床资料进行统计分析，为TP早期诊断提供思路和依据。

1 资料与方法

1.1 病历资料 选择2009年10月至2010年11月在我院住院部收治的1 400例初诊TP患者，男651例，女749例，年龄16～92〔平均(55.6 ±36.2)〕岁。TP 诊断标准依据文献〔1〕，血小板减少程度参照美国国立癌症研究所常见毒性分级标准(NCI-CTC)3.0版〔2〕分为：Ⅰ度：(75～100)×109/L，Ⅱ度：(50～74.9)×109/L，Ⅲ度：(25～49.9)×109/L，Ⅳ度：＜25×109/L。

1.2 观察内容 ①病因构成比。②血小板数量、血小板压积、血小板分布宽度(PDW)、平均血小板体积(MPV)、白细胞计数(WBC)和血红蛋白(Hb)变化，乳酸脱氢酶(LDH)及其他生化指标的变化。③骨髓情况。

1.3 统计学方法 采用SAS9.1统计软件，数据进行正态性检验，正态分布资料以s表示，非正态分布资料以Md(Min～Max)表示。两样本均数比较采用t检验，两个以上样本均数比较采用方差分析，组与组之间两两比较采用经过正态转换后的LSD检验。率或构成比比较采用χ2检验。采用Spearman秩和相关进行相关性分析。

2 结果

2.1 TP患者病因构成比 1 400例TP患者的病因大致分为四类，NHSD 810例(57.9%)、HSD 414例(29.6%)、诊断不明169例(12.0%)、假性血小板减少症(pseudothrombocytopenia，PTCP)7例(0.5%)。

NHSD引起TP者810例：①脾功能亢进213例(26.3%)，男126例，女87例，年龄(56±12)岁，其中乙型肝炎后肝硬化脾亢99例，占脾功能亢进40.5%，丙型肝炎后肝硬化脾亢41例(19.2%)，酒精性肝硬化18例(8.4%)，不明原因41例(19.2%)，自身免疫性肝炎肝硬化、药物性肝硬化、胆汁淤积性肝硬化各1例(0.5%)，不明原因脾亢11例(5.2%)。②肝炎58例(7.2%)：男26例，女32例，年龄(54±16)岁，乙型病毒性肝炎37例，丙型病毒性肝炎17例，不明原因肝炎4例。③药物性血小板减少134例(16.5%)：男60例，女74例，年龄(54±16)岁，肝素相关24例，硫酸氯吡格雷(波利维)13例，化疗药物74例，其他23例〔除草剂1例、苯巴比妥+非那西丁+咖啡因+氨基比林(去痛片)加氨基比林咖啡因1例、鹿眠灵1例、佐匹克隆加睡眠卫士1例、抗菌药10例、不明药物9例〕。④循环系统疾病46例(5.7%)：男25例，女21例，年龄(67±11)岁，急性冠脉综合征(ACS)35例(占循环系统疾病76%)，心律失常7例，风湿性心脏病3例，扩张型心肌病1例。⑤实体肿瘤42例(5.2%)：男18例，女24例，年龄(59±11)岁，消化系统肿瘤19例(肝癌9例、胃癌6例、结肠癌3例、胰腺癌1例)，肺癌9例，宫颈癌3例，甲状腺癌2例，其他9例(膀胱癌、颈椎恶性肿瘤、口底恶性肿瘤、喉癌、肾癌、外阴癌、纤维肉瘤、乳腺癌、原发灶不明鳞状细胞癌各1例)。⑥风湿性疾病28例(3.5%)：男6例，女22例，年龄(42±18)岁，系统性红斑狼疮21例，干燥综合征5例，未分类2例。⑦内分泌疾病27例(3.3%)：男14例，女13例，年龄(50±15)岁，糖尿病12例，甲状腺功能亢进11例，甲状腺功能减退3例，垂体危象1例。⑧感染153例(18.9%)：男72例，女81例，年龄(62±17)岁。⑨肾功能不全90例(11.1%)：男47例，女43例，年龄(55±16)岁。⑩妊娠19例(2.3%)：均为女性，年龄(30±7)岁。HSD引起TP者病因构成比见表1。

2.2 血小板减少程度与疾病关系 NHSD与HSD比较，NHSD引起的TP多为Ⅰ～Ⅱ度，HSD引起的TP多为Ⅲ～Ⅳ度，NHSD的BPC按Ⅰ ～Ⅳ度减少依次为 328例(40.5%)、271例(33.5%)、145例(17.9%)、66例(8.1%)，HSD 的 BPC 按Ⅰ ～Ⅳ度减少依次为 65例(15.7%)、66例(15.9%)、81例(19.6%)、202例(48.8%)，引起TP的两类疾病患者BPC减少程度比较差异有统计学意义(χ2=290.09，P＜0.05)。

NHSD患者中，140例乙型和丙型肝炎后肝硬化患者血小板减少Ⅱ度35%、Ⅲ度37.9%，54例乙型和丙型肝炎非肝硬化患者血小板减少Ⅰ度40.7%、Ⅱ度33.3%、Ⅲ度22.2%，两者血小板减少程度比较差异无统计学意义(χ2=6.928，P=0.074)。其他NHSD引起TP患者的血小板减少程度无特殊规律。见表2。

2.3 血小板参数变化与疾病的关系 810例引起血小板减少的NHSD患者的PDW多数升高，各类疾病间PDW变化无特殊规律。414例引起血小板减少的HSD患者中，25例MA患者的PDW均升高，25例NHL患者的PDW有9例升高和16例正常。ITP及感染患者的 BPC与 PDW呈正相关(R=0.035，R=0.179，P＜0.05)，其他各类疾病患者的 BPC与PDW 无相关性。见表3，表4。

34例ACS患者的MPV有1例升高和33例正常，25例MA患者的MPV有2例升高和23例正常，25例AA及25例MDS患者的MPV分别有6例降低、19例正常和3例降低、22例正常。肾功能不全患者BPC与MPV呈负相关(R=-0.326，P=0.01)，ITP患者BPC与MPV呈正相关(R=0.343，P=0.024)，其他各疾病患者BPC与MPV无相关性。见表3，表4。

表1 HSD引起TP的病因构成

表2 NHSD引起TP患者的血小板减少程度分层〔n(%)〕

2.4 NHSD致TP血小板减少伴WBC及Hb异常变化的患者比例 脾功能亢进引起TP患者的WBC正常或者降低。TP伴有贫血发生，贫血的发生与疾病类别有关系(χ2=34.01，P＜0.001)，贫血发生的概率疾病间两两比较脾功能亢进患者合并贫血最常见，ACS患者合并贫血最不常见，差异有统计学意义(均P＜0.05)。感染、脾功能亢进、药物和实体肿瘤多表现为三系减少。见表5。

2.5 TP患者生化指标变化 ①LDH：感染及药物所致血小板减少患者LDH多数增高，且与BPC均呈负相关(R=-0.288，P=0.007;R=-0.528，P=0.006)，LDH 分别为 337(106～3 039)U/L和308(128～2 876)U/L。②肌酐(CEAR)和尿素氮(BUN)：90例肾功能不全引起的 TP患者，CEAR水平(629.74±407.77)μmol/L，与 BPC 呈正相关(R=0.261，P=0.014)，BUN与BPC无相关性。③其他生化指标：白蛋白、球蛋白、直接胆红素、间接胆红素、谷草转氨酶、谷丙转氨酶未发现特异性变化。

2.6 TP患者骨髓情况 1 400例患者中459例行骨髓检查，其中NHSD患者130例，HSD患者309例，诊断不明20例。810例NHSD患者中有130例(16.0%)行骨髓检查，骨髓增生活跃以上110例，低下20例，巨核细胞总数在正常范围91例，有15例巨核细胞大于150个，24例小于7个。

166例ITP患者中121例行骨髓检查，巨核细胞总数111(1～810)个，28例大于150个、9例小于7个，正常84例，BPC与总巨核细胞数呈负相关(R=-0.287，P=0.002)。产板巨核细胞数1(0～5)个，BPC与产板巨核细胞数正相关(R=0.351，P＜0.001)。

169例诊断不明血小板减少患者仅有20例行骨髓检查，骨髓增生活跃以上14例，低下6例。巨核细胞总数13例正常，7例小于7个。

表3 引起TP常见疾病发生血小板参数变化的患者比例(n)

表4 常见血小板减少症患者血小板数量及参数值

表5 NHSD致TP患者伴WBC和(或)Hb异常情况〔n(%)〕

3 讨论

比较NHSD和HSD血小板减少程度，发现NHSD引起的血小板减少多为Ⅰ～Ⅱ度，HSD引起的血小板减少多为Ⅲ～Ⅳ度，所以血小板轻度减少情况下临床医生可能首先考虑NHSD，但仍需结合病史、体征和其他实验室检查明确TP病因，必要时做骨髓检查除外HSD。

本组资料显示，引起血小板减少的NHSD中脾功能亢进最为常见，引起脾功能亢进的原因以乙型和丙型病毒性肝炎为主，与国外报道引起脾功能亢进的主要原因为酒精性肝硬化不一致〔3〕，其原因可能与我国病毒性肝炎发病率高有关，所以对于NHSD引起的TP应注意除外肝炎后肝硬化脾功能亢进。本组资料与赵燕霞等〔4〕的研究结果一致。慢性病毒性肝炎无肝硬化及脾肿大者，其血小板减少可能与肝炎病毒、细胞因子、抗体引起血小板生成障碍和抗体、免疫复合物介导的免疫破坏有关〔5〕，而肝硬化脾功能亢进引起血小板减少的机制主要为血小板过多的滞留在肿大的脾脏中，人血小板相关免疫球蛋白(PAIg)介导免疫机制导致血小板破坏〔6〕，促血小板生成素(TPO)减少也是肝硬化引起血小板减少原因之一〔7〕。

本研究表明，35例ACS患者出现血小板减少，可能的原因与动脉粥样硬化斑块负荷重，血小板过多消耗，或并发右心衰竭肝脏脾脏淤血，血小板过多瘀滞有关。本组资料ACS患者的PDW以增高为主，但MPV无明显变化。PDW主要反映血小板大小的异质性和分布的中心趋向，MPV是血小板的算术平均容积，反映骨髓中巨核细胞的增生、代谢和血小板生成情况和循环中血小板的功能状态，国内外多项研究〔8～10〕均认为MPV在ACS时增高，在心肌梗死时更为明显，是心血管疾病的风险标志，而本研究中MPV无明显变化，原因与本研究样本中心肌梗死病例数少，ACS病变程度轻有关。

本研究有42例实体肿瘤患者伴有血小板减少，血小板减少以Ⅰ～Ⅱ度减少为主(84.5%)，部分伴有WBC异常和(或)贫血，仅1例结肠癌患者行骨髓检查证实无骨髓转移，其原因可能与肿瘤相关的免疫异常或肿瘤直接侵犯骨髓导致血小板生成较少有关。报道〔11〕称血细胞异常可以是肿瘤首发症状，血小板可减少亦可增多，伴或不伴贫血及WBC的变化，因此对有血象改变的TP患者要重视肿瘤的检测。

本组资料中因血液透析、体外循环和心血管介入治疗等应用肝素导致血小板减少24例，肝素诱导的TP发病机制研究较多且已经明确。此外有90例非血液透析的肾功能不全患者出现血小板减少，而且BPC与CEAR呈正相关，发生机制尚不清楚。特别提出的是90例肾功能不全患者75%伴贫血，28%表现为三系减少，而只有17%行骨髓检查，对肾功能不全伴贫血患者应高度警惕多发性骨髓瘤，所以对肾功能不全伴血象异常的患者应常规行骨髓检查以排除血液系统疾病。

本组资料显示，感染和药物引起TP的病例中患者LDH多数明显升高，且BPC与LDH均呈负相关，伴贫血者分别为48%和51%，LDH升高水平可一定程度上反映感染因子及药物对组织细胞的破坏程度，所以对于伴有LDH升高的TP患者应注意引起组织细胞破坏的疾病。研究表明风湿性疾病及内分泌疾病可引起血小板减少，血象改变可能是首发症状，本研究中有5例干燥综合征和未分类风湿病2例，27例内分泌疾病包括糖尿病12例、甲状腺功能亢进11例、甲状腺功能减退3例和垂体危象1例。所以血小板减少的患者应做风湿性疾病和内分泌疾病相关检查。

本组资料中发现7例PTCP，初诊BPC范围(32～63)×109/L。目前报道PTCP的原因主要包括乙二胺四乙酸(EDTA)依赖性凝集、血小板卫星现象、血小板凝集块达白细胞大小、大血小板形成、冷凝集性和药物诱发〔12〕。如果血小板明显减少，临床上无皮肤黏膜出血表现，一定要做外周血涂片观察血小板数量和分布情况。

HSD是引起TP的常见病因，本组资料显示HSD引起血小板减少以Ⅲ～Ⅳ度为主，骨髓检查对于HSD诊断及鉴别诊断至关重要。本研究发现HSD引起血小板减少最常见于ITP，它是一种获得性免疫介导的以血小板减少为特征的疾病，诊断有别于其他血液系统疾病，需除外继发因素〔13〕，ITP患者骨髓中巨核细胞数多增加，但产板巨核细胞数减少，BPC与总巨核数负相关，与产板巨核数正相关，表明ITP时存在血小板成熟障碍和破坏过多。有文献报道ITP患者MPV及PDW增高，与AA比较有明显差异〔14〕，但本组资料未显示出明显变化。

总之，综合医院引起TP的原因繁多，几乎涉及各系统疾病，病因中NHSD占半数以上，因骨髓检查缺乏特异性改变，有时病因诊断十分困难，ITP是HSD中引起血小板减少的最主要原因，但诊断需除外继发因素。

1 张之南，沈 悌.血液病诊断及疗效标准〔M〕.第3版.北京：科学出版社，2008：172.

2 National Cancer Institute(NCI).Common terminology criteria for adverse events v3.0(CTCAE)〔M〕.Washington：The Institute;2006.

3 Djordjevic J，Svorcan P，Vrinic D，et al.Splenomegaly and thrombocytopenia in patients with liver cirrhosis〔J〕.Vojnosanit Pregl，2010;67(2)：166-9.

4 赵燕霞，裴军芳，成泽云.1976例血小板计数异常值的调查分析〔J〕.实用医技杂志，2007;19(9)：1139-40.

5 Zucker ML，Skikne BS，Rachel JM，et al.Mechanism of thrombocytopenia in hepatitis cas determined by the immature platelet fraction〔J〕.Abstracts，2007;110：3199.

6 杨轲勇，褚燕君.乙型肝炎肝硬化患者血小板减少机制的相关因素〔J〕. 中国实用医刊，2010;37(5)：70-1.

7 Pradella P，Bonetto S，Turchetto S，et al.Platelet production and destruction in liver cirrhosis〔J〕.J Hepatol，2011;54(5)：894-900.

8 杨瑜莹，范 亮，谢柏梅，等.急性冠脉综合征患者血小板参数变化的意义〔J〕.现代中西医结合杂志，2009;18(1)：74-5.

9 Taglieri N，Saia F，Rapezzi C，et al.Prognostic significance of mean platelet volume on admission in an unselected cohort of patients with non ST-segment elevation acute coronary syndrome〔J〕.Thromb Haemost，2011;106(1)：132-40.

10 付 水，金先富，张苗苗，等.ROC曲线评价RDW、MPV和cTnI在急性冠脉综合征早期诊断中的应用〔J〕.中国医师杂志，2011;13(5)：641-4.

11 郝云良.以血液系统症状为首发表现的恶性肿瘤48例临床分析〔J〕. 临床误诊误治，2005;18(8)：597-8.

12 周小棉，邹 晓.假性血小板减少症研究进展〔J〕.中华检验医学杂志，2007;30(9)：1065-8.

13 中华医学会血液学分会血栓与止血学组.成人原发免疫性血小板减少症诊治的中国专家共识(修订版)〔J〕.中华血液学杂志，2011;32(3)：214-6.

14 Kaito K，Otsubo H，Usui N，et al.Platelet size deviation width，platelet large cell ratio，and mean platelet volume have sufficient sensitivity and specificity in the diagnosis of immune thrombocytopenia〔J〕.Br J Haematol，2005;128(5)：698-702.