磷酸肌酸降低乳腺癌术后蒽环类药物化疗患者血清心肌损伤标志物的评价

王国栋 雷铭德 刘长乐 李嘉盈 娄建石 (天津医科大学基础医学院药理学教研室，天津 00070)

以阿霉素为代表的蒽环类抗肿瘤抗生素(ATC)作为最有效的化疗药之一，是多种化疗方案的核心药物。但由于骨髓抑制和心脏毒性等毒副作用，尤其是剂量累积性心脏毒性，严重限制了其在临床上的广泛和长期使用。近年来随着粒细胞集落刺激因子等药物的使用以及治疗手段的进步，骨髓抑制已不再是临床化疗的难题，而对阿霉素性心脏病(anthracycline induced heart disease，AIHD)目前尚无理想的防治手段，成为临床上普遍关注的问题。现已证实，磷酸肌酸(CP)对心肌缺血再灌注损伤具有较强的保护作用。该药是否也能为AIHD提供保护作用尚不清楚。本研究通过测定患者血清心肌损伤标志物探讨CP对ATC所致心脏损伤的保护作用，为临床化疗辅助用药提供依据和参考。

1 资料与方法

1.1 病例的入选和排除标准

1.1.1 入选标准 (1)经病理学、细胞学或组织病理学确诊的乳腺癌患者，且已完成乳腺癌根治术或改良根治术;(2)治疗前KPS评分≥80分;(3)预计生存期≥12个月以上;(4)需要进行以ATC为主的联合化疗;(5)无化疗禁忌证;(6)既往无冠心病、高血压、糖尿病及其他心脏病史;(7)既往未接受过含ATC的化疗;(8)既往未接受过胸部纵隔放疗。

1.1.2 排除标准 (1)年龄＞80岁;(2)有化疗禁忌证;(3)既往有心血管疾病史或化疗前常规体检发现心电图(或心肌酶)有异常;(4)未完成全程化疗而自动中途退出;(5)出现严重化疗毒副反应而被迫停药;(6)急性感染和恶病质患者。

1.2 一般资料 抽取2010年1月至2011年6月符合入选标准的在我院普外科住院的女性乳腺癌患者共98例，根据用药情况分为观察组和对照组。观察组51例，年龄25～77〔平均(53.36±11.69)〕岁。对照组 47例，年龄 27～76〔平均(52.78±11.52)〕岁。两组患者年龄、体能状况、病理分型、临床分期和化疗方案等临床特征差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法 对照组根据根治术分期和病理分型分别给予CAF(异环磷酰胺+阿霉素+替加氟)、CEF(异环磷酰胺+表柔比星+替加氟)、AC(阿霉素+异环磷酰胺)、AT(阿霉素+多西他赛)和TAC(多西他赛+阿霉素+异环磷酰胺)等化疗方案。观察组在对照组用药基础上给予磷酸肌酸钠1 g，2次/d，疗程与化疗同步。两组均给予5-HT3受体阻断剂用于止吐治疗、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)用于升白治疗、抗肿瘤中药制剂用于辅助对症治疗。6个疗程结束以后进行相关检查，评价各项观察指标。

1.4 观察指标

1.4.1 心脏功能 按WHO《抗癌药物急性与亚急性毒性分级标准》判定，分0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级进行评估。同一病例同时出现两种以上心电图变化按最上一级分级计数。0级为心率、心律、心功能正常;Ⅰ级为窦性心动过速，休息时心率 ＞100次/min，无心功能不全症状，可有异常心脏征象;Ⅱ级为单灶性早搏，房性心律失常，短暂性心功能不全，无需治疗;Ⅲ级为多灶性早搏，室性早搏，有心功能不全症状，治疗有效;Ⅳ级为室性心律失常，传导阻滞，有心功能不全症状，治疗无效。

1.4.2 心肌损伤标志物 检测两组患者治疗后的血清肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)和脑钠肽(BNP)水平。

1.5 统计学处理 应用SPSS12.5软件，计数资料采用χ2检验，计量资料采用成组t检验。

2 结果

2.1 心脏功能评价 观察组的心功能状况优于对照组，两组差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组患者化疗后心功能的比较(n)

2.2 两组心肌损伤标志物水平比较 观察组的血清心肌损伤标志物水平明显低于对照组，两组差异具有统计学意义。见表2。

表2 两组化疗后血清CK、CK-MB和BNP水平比较(s)

表2 两组化疗后血清CK、CK-MB和BNP水平比较(s)

组别 n CK(U/L)CK-MB(U/L)BNP(ng/L)51 119.26±7.42 3.52±0.26 324.35±26.20对照组 47 132.25±7.32 4.52±0.31 396.71±28.74 t值 8.72 17.35 13.04 P值观察组＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

3 讨论

ATC通过嵌入DNA相邻碱基对之间使DNA链裂解，阻碍DNA及RNA的生物合成，抗瘤谱广，抗瘤作用强，属于细胞周期非特异性药物，是乳腺癌术后化疗的基石。然而，ATC与心肌组织的亲和力明显高于其他组织，可产生严重的心脏毒性，其确切的毒理机制尚不明确，目前认为与氧自由基(oxygen free radical，OFR)的产生有关。ATC在体内还原为半醌，后者抗肿瘤作用不明显，但却通过氧化反应后生成OFR。心脏的抗氧化能力比机体其他组织低，对OFR特别敏感，故心脏易遭受氧化损伤。OFR作用于细胞膜和各种细胞器膜上的磷脂中的不饱和脂肪酸，引发脂质过氧化反应，损伤细胞膜及细胞器膜，改变膜上蛋白质的功能及酶的活性，最终导致细胞内钙超载，导致其形态结构的损害和原发性细胞损伤。OFR同时攻击心肌细胞线粒体，引起线粒体通透性转换孔开放，心肌细胞能量代谢发生障碍;并激活caspase，诱导心肌细胞凋亡，从而使心肌的收缩和舒张功能受到严重影响。

ATC的心脏毒性可分为急性亚急性、早发慢性进展性和迟发慢性进展性三类〔1〕。临床上以阿霉素急性心脏毒性发病率最高，约占应用该药进行联合化疗患者总数的1/3。其引起的慢性毒性发生率与总剂量密切相关，可致充血性心力衰竭，且多为不可逆改变，严重影响癌症患者的预后及生存质量。此外，在使用ATC化疗的患者中，AIHD的发生率在女性患者中似乎更高。Silber在一项心血管试验中指出，女性患者与男性患者相比较，其相对危险度为4.5〔2〕。故对于女性乳腺癌患者，预防AIHD至关重要。

CP是一种能改善心肌能量代谢的药物，是心肌的化学能量储备，并用于ATP的再合成，可对损伤心肌产生多方面保护作用〔3〕：CP能维持线粒体膜结构完整及正常氧化磷酸化功能，并且抑制通透性转换孔的开放，减少细胞色素C、凋亡诱导因子等有害因子的释放，从而减少心肌细胞凋亡。CP是ATP的储存形式，在CK及其同工酶的作用下通过“磷酸肌酸穿梭”来实现细胞内的能量传递，将ADP转化为ATP，保证Na泵、Ca泵的能量供应，以维持细胞的能量代谢。心肌细胞内ATP、CP等高能磷酸化合物的含量与细胞的存活和收缩舒张功能恢复之间存在紧密关系，与心脏损伤程度呈负相关〔4〕。Levisky认为损伤心肌保存的ATP含量在正常含量的35%以上时，心肌损伤是可以恢复的;若心肌中ATP含量降至正常含量的20%以下时，心肌细胞的损伤就不可逆转〔5〕。所以保持高能磷酸化合物的水平是心肌损伤保护方法的基本原则和基础。对于慢性心衰的治疗表明，CP辅助常规治疗可改善心功能，减少室性心律失常，降低NYHA分级，提高运动耐量〔6〕。对于冠心病的治疗表明，CP可以明显降低心绞痛、心肌梗死的发病率，增强机体耐受力，提高生活质量，改善心脏收缩与舒张功能〔7〕。

心肌酶谱是最常用的检测心肌损伤的生化指标。BNP是一种主要由心室分泌的心脏神经激素，在左室功能障碍时分泌增加，对心肌损伤具有高度特异性和敏感性，是心室功能失代偿的指示物。ATC心肌损伤在出现左室射血分数下降之前，BNP 就已经开始增高〔8〕。

CP是否具有辅助的抗肿瘤治疗作用，在本研究中未能考察。有研究报道显示，治疗量的CP不影响小鼠S180移植瘤的生长，而高剂量的CP可以抑制肿瘤的生长〔9〕。在临床治疗中，高剂量CP的使用还值得进一步商榷。因此，与化疗同步使用CP还需在临床中进一步考察疗效。同时，预防与治疗同等重要，乳腺癌患者应该在化疗期间定期复查心电图和心肌损伤标志物，特别是对于年龄＞60岁以及有高血压、心脏疾病史的患者〔10〕。

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3 张 彬，赵 宏.磷酸肌酸的心肌保护机制及其在心脏疾病中的应用〔J〕.医学综述，2008;14(2)：262-4.

4 Corps CL，Attia MS，Potts D，et al.PBSH：a new improved cardiac preservation solution in comparison with three clinically provent solutions〔J〕.Transplant Proc，2010;42(5)：1587-90.

5 Levitsk Y.ATP of protective effect for acute myocardial infraction〔J〕.Ann Thorae Slerg，2003;20(4)：86-91.

6 叶兴蓉，彭华生，王 炜，等.磷酸肌酸治疗老年慢性心力衰竭的临床观察〔J〕.中国老年学杂志，2006;26(10)：1410-1.

7 Poniatovaskii IM，Zelenin AV，Emelianov SV，et al.The influence of induced severe myocardial ischemia on coronary disease course〔J〕.Voen Med Zh，2005;326(10)：16-21.

8 Aggarwal S，Pettersen MD，Bhambhani K，et al.B-type natriuretic peptide as a marker for cardiac dysfunction in anthracycline-treated children〔J〕.Pediatr Blood Cancer，2007;49(6)：812-6.

9 魏素菊，刘凝华，韩文峰.磷酸肌酸钠对小鼠移植性S180肉瘤生长的影响〔J〕.陕西医学杂志，2010;39(3)：274-6.

10 佟 倩.联合放化疗对乳腺癌患者心脏毒性的临床观察〔J〕.肿瘤研究与临床，2006;18(12)：830-1.