多西紫杉醇联合奥沙利铂治疗晚期非小细胞肺癌的近期疗效观察

仇俊兰 奉 林

苏州市立医院北区肿瘤内科，江苏苏州 215008

近些年来，肺癌发病率与死亡率呈逐渐上升趋势，对相关治疗的研究也引起了医学界的高度重视。 在肺癌中，约80%为非小细胞肺癌，其中肺癌病人就诊时85%～90 %已处于晚期(Ⅲ～Ⅳ期)，IV 期病人占50 %以上[1]，80%左右的肺癌患者在就诊时就已经失去了手术机会， 主要是由于其自身情况较差及并发症等原因，因此，化疗成为了晚期NSCI C 的主要治疗手段。 在化疗中，铂剂占据着重要的地位， 医学上目前认为顺铂是最有效并最具活性的化疗药物。 因此在治疗晚期肺癌的过程中新的化疗药联合铂剂是主要手段，然而，顺铂的使用会致使患者发生肾功能损伤以及胃肠道反应等问题，对患者生活质量有严重的不良影响。晚期肺癌患者当中，老年人占有较大比重，他们的重要脏器的功能发生程度不同的衰退， 难以承受顺铂对身体造成的毒副作用的影响。 而奥沙利铂是在继卡铂和顺铂后的第三代铂类化合物，其抗癌的机制类似于顺铂。 本研究选取该院2009年5月—2011年5月收治的晚期肺癌患者30 例，采用多西紫杉醇与奥沙利铂联合治疗，取得了确切满意效果，现在报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究选取该院收治的晚期肺癌患者30 例，男性22 例，女性8 例，年龄40～68 岁，中位年龄51 岁，鳞癌19 例，腺癌10 例，腺鳞癌1 例；TNM 分期Ⅲa 期2 例，Ⅲb 期19 例，Ⅳ期9 例；初治者12 例，复治者18 例。 所有患者均经由细胞学或病理确诊为非小细胞肺癌，病灶可测量，Karnofsky 评分＞60 分，预计生存期不小于3 个月，化疗前患者的肝肾功能、血常规和心电图均为正常，无化疗禁忌。

1.2 治疗方法

30 例患者均给予化疗进行治疗。 多烯紫杉醇(商品名：艾素，江苏恒瑞医药股份有限公司) 75 mg﹒m-2, 静脉滴注1 h，1 d，用药前1 d 晚上8 点整开始口服地塞米松7.5 mg q12h，连服4 顿预防水钠潴留， 用药前30 min 给予患者苯海拉明50 mg 口服抗过敏治疗。 奥沙利铂(商品名为艾恒，为江苏恒瑞医药股份有限公司生产)采用静脉滴注方式，剂量为130 mg﹒m-2，2 h，2 d，嘱患者勿接触冰冷物体，忌冷食。 21 d 为1 个疗程，连续治疗2 个疗程后进行评价。 每次化疗前复查血常规、肝肾功能及心电图，若均正常则进行下周期化疗，否则延期给药。 化疗期间常规给予格拉司琼镇吐，每周复查血常规2 次，每例患者连用2 个疗程后，对疗效和毒副作用进行评价，疗效稳定者继续应用原方案治疗，无效者则更换方案。

1.3 疗效评价

依据WHO 实体瘤近期客观疗效评价标准对患者疗效进行评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD），以CR+PR 计算总有效率（RR），毒副反应按WHO 制定的统一标准分为0～IV 度。 应用奥沙利铂特异性标准方法对神经毒性反应进行评价，I 度为：感觉过敏或者感觉迟钝，在下一个疗程开始前已经消失。 Ⅱ度为：感觉过敏或感觉迟钝会持续到下一个疗程，但不会出现功能性损害。 Ill 度为：永久性的功能损害。

1.4 统计方法

本组数据尚少，以百分率计算有效率，初治者与复治者之间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 近期疗效

全组病例均可评价疗效，CR 为1 例，PR 为14 例，SD 为10 例，PD 为5 例，总有效率(CR+PR)为50%。 其中，初治者CR 为1 例，PR 为11 例，SD8 例，PD2 例， 总有效率(CR+PR)54.5%。 复治者CR0 例，PR3 例，SD2 例，PD3 例，总有效率(CR+PR)37.5%。 两者比较有统计学意义（P<0.05）。

2.2 不良反应

本方案的毒性反应主要为骨髓抑制，消化道反应及外周神经毒性等，大部分患者均能够耐受，未发生相关死亡。 见表1。

表1 多西紫杉醇、奥沙利铂方案治疗晚期肺癌毒副反应（例）

3 讨论

在对晚期肺癌进行治疗的过程中，化疗是最主要的手段，能有效将患者症状缓解，并将其生存期延长。 医学界普遍认为在对非小细胞肺癌进行治疗的过程中铂类是最为基础的药物之一，相关研究表明，以顺铂类作为基础的化疗治疗能够明显的改善患者的生存期，患者中位生存期与1年生存率相比于于最佳的支持治疗组分别增多1.5 个月与10 个月[2]。多西紫杉醇与顺铂联合治疗有一定的优势，二者的作用机制有别，但能相互补充，不存在交叉耐药性。 同时，多西紫杉醇属于半合成抗微管药物，可以促进微管的多聚化，进而产生抑制去多聚的效果[3]。 国外的相关报道显示，应用单药对晚期非小细胞肺癌进行治疗的有效率是25%，而应用DDP 联合治疗，有效率则可达到25%～53%[4]。

奥沙利铂主要能够将铂原子嵌入进DNA 内碱基，形成复合体，从而对DNA 功能进行破坏，在15 min 以内，铂原子就能够与DNA 进行完全结合，比顺铂速率快过10 倍，结合效果更为牢固，形成复合体体积也更为庞大，并且疏水性更强，对DNA 合成的抑制效果也更为明显，使细胞的毒作用得以加强，并且应用奥沙利铂治疗中不会出现肾毒性或耳毒性，无须水化，血液学的毒性较轻，相比于顺铂，具有更好的抗癌活性，与顺铂和卡铂均无交叉耐药性。

奥沙利铂引起的外周神经感觉的异常， 包括有急性和累积性。 急性的神经系统毒性主要和累及A 类有髓传入神经纤维细胞膜表面的电压门控性Na 通道相关，表现在周围神经的高兴奋性与高敏感性，偶可见可逆性的急性咽喉感觉障碍，一般为轻度，其临床症状发生于用药后几小时，高峰期为用药后的24～48 h，持续期一般为7 d 左右，冷刺激能够诱发或者加剧肢体末端或是口周区的感觉异常与感觉障碍。 因而，在治疗的过程当中，应叮嘱患者不要进冷食与冷饮， 不要接触冷水及其他冰冷物品。 此外，以后的治疗中，静脉输注时间需要由2 h 延长为6 h，可减轻症状。 奥沙利铂的主要毒性为剂量相关的、累积性、可以逆转的外周神经毒性，和其他铂类制剂的机制相似，以后根神经节作为靶点，临床特点表现于肢体的慢性感觉迟钝或感觉异常，遇冷时会诱发或者加重，在累积的剂量为850 mg·m-2以上时则更加明显，发生率约为82%，其中12%可出现功能障碍。 停止治疗后80%可缓解，数个月可以恢复，平均在中止用药后3 个月逐渐减轻[5]。

多西紫杉醇是半合成紫杉类衍生物，能诱导和促使微管蛋白聚合成为微管，并对已形成的微管解聚产生抑制效果，从而生成稳定微管束，对细胞有丝分裂和增殖发生阻碍，在抗肿瘤deep植物药中，应用最为广泛，活性为紫杉醇2 倍以上。 部分[6]报道表明，应用多西紫杉醇对NSCLC 进行治疗，有效率约为30%，而本研究表明，奥沙利铂联合多西他赛对晚期NSCLC 进行治疗的总有效率为50%。 其中初治者CR1 例，PR11 例，SD8 例，PD2 例，总有效率(CR+PR)54.5%。 复治者CR0 例，PR3 例，SD2 例，PD3 例，总有效率(CR+PR)37.5%。 两者比较有统计学意义（P<0.05）。 然而，本研究病例数较少，初治者与复治者之间比较尚需要扩大样本量进一步研究。

相关报道[7]显示，由于紫杉醇为抗微管药物，在一定程度上能够对周围神经轴突造成损伤，这种损伤会导致感觉神经元对于奥沙利铂神经毒性的低敏感，但却对其药代动力学不会造成影响。 这表明，奥沙利铂与多西紫杉醇联合治疗的方案可降低神经系统毒发性。 本研究骨髓抑制中白细胞下降发生率为53.3%，大多为轻度或中度，14 例患者白细胞抑制I～Ⅱ度、2 例患者Ⅲ～Ⅳ度，采用皮下注射粒细胞集落刺激因子进行治疗后有所缓解。贫血发生率为23.3%，为轻、中度，未见Ⅲ～Ⅳ度，血小板下降仅I度3 例，在下一周期前皆可恢复。外周神经毒性发生率为26.6%，I 度患者、Ⅱ度患者2 例，大多与冷刺激相关，未见Ⅲ度的周围神经毒性，进行肢体保暖，避免发生冷刺激，可有效降低外周神经的毒性。 消化道反应则主要表现为恶心与呕吐，经对症处理后患者均可承受。 4 例患者肝功能轻度异常，予绿汀诺保肝后恢复正常。 采用糖皮质激素进行预处理可以减少多西紫杉醇引起的水钠潴留与过敏反应，在本研究中，使用地塞米松与苯海拉明行预处理后未出现严重的过敏现象，仅1 例患者出现轻度皮肤瘙痒。1 例患者尿素氮轻度升高，但肌酐正常。由此可见，此方案主要的毒副作用是骨髓抑制与外周神经的毒性，但患者基本能耐受，且较轻微，而奥沙利铂无显著的肾毒性，无须水化，有效减轻患者心脏与肾脏的负担，相比于应用顺铂或者卡铂联合治疗的传统方案，具有较高的优越性。 由本研究可见，多西紫杉醇与奥沙利铂联合治疗晚期NSCLC 有效，且耐受性良好。

[1] 王德元.胸部肿瘤学[M].天津：天津科学技术出版社，1994：73.

[2] Schiller JH，Harrington D，Belani CP，et al,Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small cell lung cancer[J].N Engl J Med，2002 ,346(2)：92-98.

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[4] Le Chevalier T, Monnier A, Douillard JY, et al. Docetaxel(Taxotere)plus cisplatin：an active and well-tolerated combination in patients with advanced non-small cell lung cancer[J].Eur J Cancer，1998，34(13):2032-2036.

[5] 孙燕.内科肿瘤学[M].北京：人民卫生出版社，2001：994-996.

[6] 王玉珍，孙晓茹，姚俊涛，等.多西紫杉醇联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌临床观察[J].现代肿瘤医学，2008，16(7)：1167-1168.

[7] Jamieson SM，Liu J，Hsu T，et a1.Paclitaxel induces nucleolarenlargement in dorsal root ganglion neurons in vivo reducing oxaliplatin toxicity[J].Br J Cancer，2003 Jun 16;88(12):1942-1947.