黑棘皮病——兼具代谢综合征与肿瘤特征的疾病

温 健(综述)，胡 吉(审校)

(苏州大学附属第二医院内分泌科，江苏苏州215004)

近年来，代谢综合征(metabolic syndrome，MS)的发病率呈逐年上升趋势。中国糖尿病患病率由20世纪80年代的0．84%，激增至2007年的9．7%，目前已有约9200万糖尿病患者，数量全球居首［1］。与此同时，全世界恶性肿瘤的发病率也在不断增加。随着研究证据的积累，MS与恶性肿瘤这两类最常见疾病的潜在关联吸引了众人的关注。目前已有多项研究证实了糖尿病与恶性肿瘤之间存在着一定的相关性［2］。加拿大艾伯塔省糖尿病监测系统报告的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者中恶性肿瘤的病死率为29%。流行病学研究发现，T2DM患者中恶性肿瘤的病死率为26．9%［3］，显著高于普通人群，对人们的健康构成重大的威胁。

黑棘皮病(acanthosis nigricans，AN)最早由Pollitzer和Jaurorky在1890年首先报道并命名，是以皮肤色素沉着、角化过度、天鹅绒样增生，形成疣状赘生物为特征的皮肤角化性疾病，好发于皮肤皱褶部位，以腋窝、颈后、肘窝、腘窝、腹股沟及阴唇多见。目前发现，AN是一种可能预示胰岛素抵抗、糖尿病、内脏恶性肿瘤、多囊卵巢综合征、MS等的皮肤标志。故该文从临床流行病和基础研究两个方面介绍AN与MS及其组分以及恶性肿瘤相关性的研究进展，为揭示MS与恶性肿瘤之间的潜在关系提供参考。

1 临床研究

1．1 AN与MS MS是由于存在肥胖(尤其是腹型肥胖)、糖调节受损或T2DM、高血压和血脂紊乱、胰岛素抵抗、微量蛋白尿及高尿酸血症等，引起多种物质(糖、脂、蛋白质)代谢异常为基础的病理生理改变，促发动脉粥样硬化等多种危险因素的聚集，最终导致各种心脑血管疾病的发生和发展的临床综合征。随着现代社会的发展，MS在人群中发病率逐年升高，已严重危害人类的身心健康。随着研究的深入，MS临床表现所涉及的内容越来越丰富，除上述提到的项目以外，还应包括高胰岛素原血症、多囊卵巢综合征、AN等，而且还可能有新的疾病或病征加入。

AN作为独立于体质量指数(body mass index，BMI)的胰岛素抵抗的关键指标，其与MS及其各组分，如肥胖、T2DM发病风险的联系引起人们广泛关注。美国北部平原印第安儿童中，肥胖组比体质量正常组发生AN的相对危险度(RR)(95%CI)为9．8(4．2～23．0)［4］。对154 名 4～16 岁肥胖儿童和青少年的研究发现，糖尿病组比对照组有3．7倍的机会患MS(OR:3．714)，有近 3倍的机会患 AN(OR:2．882)，其他物质代谢异常的机会也较对照组偏多，如血清三酰甘油升高(OR:9．067)、高密度脂蛋白胆固醇降低(OR:1．405)、高血压(OR:0．750)［5］。一项针对1133例美国西南部7～39岁普通人群的研究发现，17%的儿童和21%的成年人患有AN，且儿童与成人相似，T2DM的危险因素越多，AN的发生率越高，AN的发病率约为无 AN的 2倍(35．4%vs 17．6%;P ＜0．01)。在调整了年龄、BMI及 T2DM 危险因素之后，发现T2DM患者合并有AN的患病率为1．97(95%CI:1．18～ 3．27;P=0．01)，提示 AN 可能是T2DM一个独立危险因素［6-8］。印度的学者研究发现，AN在糖尿病组和健康对照组的患病率分别为62．6%和40%，且具有显著性差异，其严重程度与糖尿病、BMI呈正相关［6］。AN确切的发病率还与人口的种族构成有关，在美国最常见于美国印第安人，其余依次为黑人、拉美裔和白人［9］。

由此可见，AN这种特征性皮肤损害容易被发现，并且可以做为高胰岛素血症、胰岛素抵抗的皮肤标志，因此筛查此类患者将有助于早期发现MS及其重要组分。

1．2 AN与恶性肿瘤近两年的研究发现，MS与恶性肿瘤之间具有明显的相关性，韩国一项包括42 336例男性和32 168例女性的研究发现，MS是一种癌症相关死亡的危险因素，研究发现伴有MS者的RR(95%CI)为 1．41(1．08～ 1．84)，其中男性为 1．52(1．10～2．10)，MS 的各个独立危险因素亦可增加癌症相关死亡的风险［10］。有前瞻性研究表明，血糖的升高可能与恶性肿瘤发病风险的增加存在相关性，一个MS和癌症项目研究了欧洲的六个前瞻性队列，共包括274 126例男性和275 818例女性，平均年龄为44．8岁，随访平均约10年后，共有18 621例男性及11 664例妇女被诊断为癌症，其中6 973例男性及3 088例女性死于癌症。在调整了BMI及吸烟状况后，每1 mmol/L血糖浓度升高的癌症总体事件的RR(95%CI)在男性为 1．05(1．01～1．10)，女性为1．11(1．05～1．16)，以及相应的致死性癌症RR分别为男性1．15(1．07～1．22)和女性1．21(1．11～1．33)。总体而言，血糖水平越高，恶性肿瘤发病和死亡的风险也随之增加。血糖浓度每升高1 mmol/L，恶性肿瘤发病的风险在男性增加了5%，女性增加了11%［11］。

AN本身的发病机制也支持了这种相关性的存在，所有AN中约有20%为恶性［12］，AN与恶性肿瘤同时存在并不意味可诊断为恶性AN，后者必须是由恶性肿瘤引起或加重了原有的皮损。恶性AN多见于成人，皮损发展迅速且严重，色素沉着明显且不限于增厚皮损，黏膜及皮肤黏膜交界处亦有典型皮损，可累及四肢，掌跖及指尖部有特征性“天鹅绒样”改变，常伴有患处瘙痒或刺激症状，是恶性肿瘤伴发皮肤损害的一种表现形式，其与内脏癌变同时发生者占61%，发生于恶性肿瘤之前者占17%、之后者占22%［13］，AN伴发的恶性肿瘤以腺癌居多，常见于胃肠道、肺及乳腺，此外，还有食管癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌等［14］。

2 基础研究

2．1 AN的发病原因 MS是在多基因遗传背景及环境因素作用下发生的，胰岛素抵抗是其发病的中心环节和基本的致病基础，良性AN多与肥胖或胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)相关，由此看来，AN与肥胖、糖尿病以及MS之间存在的一个内在联系即为IR。AN的发生与遗传性、获得性胰岛素受体基因缺陷，或血液中存在的自身抗体干扰了胰岛素受体的正常功能有关，从而导致IR。由于IR形成高胰岛素血症，而胰岛素有促增殖作用，AN患者血清胰岛素浓度的升高，直接导致胰岛素依赖的角质细胞和成纤维细胞表面的胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor，IGF-1)受体的激活［15］，皮肤角质形成细胞和(或)成纤维细胞过度增殖，色素沉着，形成AN的特征性皮损;此外，还能在其他酪氨酸激酶受体，如表皮生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体的作用下促进细胞的增殖［16］。在低浓度(生理浓度)时，胰岛素结合“经典”胰岛素受体，调节糖、脂肪、蛋白质代谢;IGF-1受体与胰岛素受体亚基结构相似，但与胰岛素的亲和力比胰岛素受体高100～1000倍，因此，在胰岛素浓度升高时，通过与IGF-1受体的结合，胰岛素可以发挥强有力的促细胞增殖作用。高胰岛素血症长期抑制肝脏对胰岛素样生长因子结合蛋白 (insulin-like growth factor binding protein，IGFBP)的合成，增加了血循环中游离IGF-1的浓度来促进AN的发病［17］。IGF-1活性是受IGFBP调节的，后者可以延长IGF-1的半衰期，并将其转运至靶组织，从而起到调节作用。胰岛素诱导的IGFBP-1和IGFBP-2的减少，使得具有生物活性的游离IGF-1反而增加，促进细胞增殖和分化，进而促进皮肤角化和乳头状瘤的发展。AN真正的病因很可能会更复杂。其好发于皮肤褶皱处，如腋下、颈部等处，也表明了汗水和(或)摩擦可能是 AN发生的必要辅助因素［9］。

2．2 AN好伴发于恶性肿瘤的机制 AN的发病原因较为复杂，目前发现，正是本病具有显著的MS的特征，才导致AN好并发于恶性肿瘤。同时亦发现，AN与恶性肿瘤有共同的危险因素，如不良的生活饮食习惯、肥胖、体力活动减少等，而高血糖和高胰岛素血症所致的代谢与内分泌环境的变化可影响恶性肿瘤的生物特性;恶性AN的发病亦与肿瘤分泌的各种激素有关，如促黑激素和其他激素，能够刺激黑素细胞、角质细胞和成纤维细胞的生长;恶性肿瘤还可以产生诸多炎性因子，如嗜表皮因子、表皮生长因子、血小板衍生生长因子等促进AN的发生。恶性肿瘤的增殖依赖糖酵解供给能量，而生成同样的腺苷三磷酸，糖酵解比氧化磷酸化过程需要更多葡萄糖，因此未控制的高血糖更有利于肿瘤细胞增殖。与高血糖相比，IR的活化是决定恶性肿瘤生长更重要的因素。研究表明，大多数恶性肿瘤细胞都有IR和IGF-1受体的表达，AN患者胰岛素水平升高，进而增加癌组织胰岛素受体水平，增加IR和(或)IGF-1受体下游信号，刺激胰岛素调节的有丝分裂，发挥其抗凋亡和促增殖作用，从而导致肿瘤细胞的生长增殖。此外，血循环中胰岛素水平的增加，激素结合蛋白在肝脏的合成和血中的水平都减少，导致具生物活性的雌激素增加，因此高胰岛素血症提高内源性性激素水平，与妇女绝经后子宫内膜癌、乳腺癌风险升高有关［18］。脂肪组织产生的炎性因子，如游离脂肪酸、白细胞介素6、单核细胞趋化蛋白、纤溶酶原激活物抑制物1、脂联素、瘦素和肿瘤坏死因子α都可能促癌症进展，尤其是转化生长因子 α(transforming growth factor α，TGF-α)在恶性 AN 的病因中起了重要作用。TGF-α是一种重要的良性及恶性角质细胞过度增生的媒介，银屑病及鳞癌患者的TGF-α生成表达均明显上调［19］，它与表皮生长因子关系密切，通过与相应受体结合，引起经典的有丝分裂原蛋白激酶途径活化，促进细胞的增殖、诱导上皮发育。肿瘤通过内分泌途径使TGF-α大量分泌，刺激角质形成细胞过度增生，导致表皮增厚和AN的发生。

恶性AN目前尚无特效治疗方法，皮损的轻重常与肿瘤的发生、发展密切相关，手术切除或化疗可明显改善皮肤症状［20］。可能因为是治疗后阻断或减少了来自肿瘤分泌的生长因子和(或)激素的作用，进一步证实了某些恶性肿瘤在AN的发病机制中发挥的作用。观察恶性AN的皮损变化，有助于了解恶性肿瘤的发展变化及治疗效果。

3 结语

AN与胰岛素抵抗、MS(T2DM、肥胖)密切相关，其中恶性AN皮损发展迅速、严重而广泛，皮损与肿瘤关系密切，是恶性肿瘤并发皮肤损害的一种表现形式。根据文中阐述的AN的发病特点与机制，说明MS与恶性肿瘤存在显著的相关性。而且AN作为一种具有特征性的易于观察的皮肤标志，对于及早发现内脏恶性肿瘤并给予治疗、提高患者生存率起到重要的作用，同时观察恶性AN的皮损变化也是观察恶性肿瘤的动态、手术或化疗疗效以及症状是否复发的重要指标。

［1］ Yang WY，Lu JM，WENG JP，et al．Prevalence of diabetes among menand women in China［J］．N Engl J Med，2010，362(12):1090-1101．tion with type 2 diabetes mellitus，anthropometric variables，and body mass in Indians［J］．Postgrad Med J，2005，81(958):541-544．

［2］ Giovannucci E，Harlan DM，Archer MC，et al．Diabetes and cancer:a consensus report［J］．CA Cancer J Clin，2010，60(4):207-221．

［3］ Elizabeth HB，Susan RH，Carolyn MR，et al．Depression and increased mortality in diabetes:unexpected causes of death［J］．Ann Fam Med，2009，7(5):414-421．

［4］ Brown B，Noonan C，Bentley B．Acanthosis nigricans among Northern Plains American Indian children［J］．J Sch Nurs，2010，26(6):450-460．

［5］ Galli-Tsinopoulou A，Grammatikopoulou MG，Stylianou C，et al．Diabese youngsters have 3．7 more chances in developing metabolic syndrome compared with the obese［J］．J Endocrinol Invest，2010，33(8):549-553．

［6］ Grandhe NP，Bhansali A，Dogra S，et al．Acanthosis nigricans:rela-

［7］ Alberta SK，Robert LW，Melissa S，et al．Acanthosis nigricans and diabetes risk factors:prevalence in young persons seen in southwestern us primary care practices［J］．Ann Fam Med，2007，5(3):202-208．

［8］ Alberta SK，Robert LW，Robert R，et al．Acanthosis nigricans:high prevalence and association with diabetes in a practice-based research network consortium—a primary care multi-ethnic Network(PRIME Net)study［J］．J Am Board Fam Med，2010，23(4):476-485．

［9］ Steven PH，Michael F，Neil SP．Acanthosis nigricans:a practical approach to evaluation and management［J］．Dermatol Online J，2008，14(9):2．

［10］ Lee JS，Cho SI，Park HS．Metabolic syndrome and cancer-related mortality among Korean men and women［J］．Ann Oncol，2010，21(3):640-645．

［11］ Tanja S，Kilian R，Tone B，et al．Blood glucose and risk of incident and fatal cancer in the metabolic syndrome and cancer project(Me-Can):analysis of six prospective cohorts［J］．PLoS Med，2009，6:e1000201．

［12］ Krawczyk M，Mykała-CJ，Kołodziej-JA．Acanthosis nigricans as a paraneoplastic syndrome．Case reports and review of literature［J］．Pol Arch Med Wewn，2009，119(3):180-183．

［13］ Mekhail TM，Markman M．Acanthosis nigricans with endometrial carcinoma:case report and review of the literature［J］．Gynecol Oncol，2002，84(2):332-334．

［14］ Oh CW，Yoon J，Kim CY．Malignant acanthosis nigricans associated with ovarian cancer［J］．Case Rep Dermatol，2010，2(2):103-109．

［15］ Van Kruijsdijk RC，van der WE，Visseren FL．Obesity and cancer:the role of dysfunctional adipose tissue［J］．Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2009，18(10):2569-2578．

［16］ Hida Y，Kubo Y，Nishio Y，et al．Malignant acanthosis nigricans with enhanced expression of fibroblast growth factor receptor 3［J］．Acta Derm Venereol，2009，89(4):435-437．

［17］ Loren C，Michael RE，Mary D．Hyperinsulinemic diseases of civilization:more than just syndrome X［J］．Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol，2003，136(1):95-112．

［18］ Key TJ，Appleby PN，Reeves GK，et al．Insulin-like growth factor 1(IGF-1)，IGF binding protein 3(IGFBP3)，and breast cancer risk:pooled individual data analysis of 17 prospective studies［J］．Lancet Oncol，2010，11(6):530-542．

［19］ Koyama S，Ikeda K，Sato M，et al．Transforming growth factor-alpha(TGF alpha)-producing gastric carcinoma with acanthosis nigricans:an endocrine effect of TGF alpha in the pathogenesis of cutaneous paraneoplastic syndrome and epithelial hyperplasia of the esophagus［J］．J Gastroenterol，1997，32(1):71-77．

［20］ Ghosh S，Roychowdhury B，Mukhopadhyay S，et al．Clearance of acanthosis nigricans associated with insulinoma following surgical resection［J］．QJM，2008，101(11):899-900．