抗α-胞衬蛋白抗体与干燥综合征

周明珠(综述)，段 婷(审校)

(首都医科大学附属北京友谊医院风湿科，北京100050)

干燥综合征(Sjögren's syndrome，SS)是一种以侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺体为主的慢性自身免疫性疾病。临床表现主要为口干、眼干，但也可影响全身多个器官和系统。虽然SS是一种常见的自身免疫性疾病，但由于口干、眼干等症状缺乏特异度，很多原因(丙型肝炎病毒感染、人体免疫缺损病毒感染、结节病、药物等)均可起泪腺、唾液腺分泌减少，因此SS诊断需要客观检查的结果，必须包括唇腺活检阳性或是抗SSA、抗SSB抗体阳性。抗SSA抗体灵敏度高于抗SSB抗体，但是其灵敏度文献报道仅为 50% ～80%［1-4］。

对于抗体阴性的患者，仅能依靠唇腺活检等有创性检查来诊断，由于患者依从性差，常常导致延误诊断，并丧失最佳治疗时机，因此，寻找一种灵敏度强、特异度高的简便易行的检测方法，对于SS的早期诊断和治疗具有重要意义。近年来，抗 α-胞衬蛋白(α-fodrin)抗体被认为与SS的发病密切相关，成为SS的又一个生物学标记，目前国内外对于抗α-胞衬蛋白抗体对 SS临床诊断价值有诸多报道，结果不一，现对此进行综述。

1 关于α-胞衬蛋白的研究

胞衬蛋白是细胞膜骨架蛋白的成分之一，在大多数哺乳动物细胞均表达，由α亚单位(相对分子质量240×103)和β亚单位(相对分子质量235×103)组成。α亚单位可能与膜离子通道和泵有关，参与细胞内钙离子浓度的调节和腺体的分泌，在凋亡过程中可裂解出120×103和150×103的片段［5］，以上两个片段均可在SS患者的腮腺组织中检测到，上述抗原的大量存在导致机体产生IgA和IgG型抗α-胞衬蛋白自身抗体。

1997年Haneji等［6］报道了从人类SS模型-NFS/sld小鼠涎腺组织中提取相对分子质量120×103的器官特异度自身抗原。实验发现，纯化的α-胞衬蛋白抗原可诱导T细胞增殖，产生白细胞介素2、干扰素γ。将此抗原免疫新生小鼠，可阻断干燥综合征的发生。同时还发现，SS患者的血清中可出现特异度抗α-胞衬蛋白的抗体，而在系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)患者血清中无一例阳性，因此认为α-胞衬蛋白可能是腮腺器官特异度抗原，其抗体可能是原发性干燥综合征(primary Sjögren's syndrome，pSS)的标记性抗体。随后，1998年日本的 Kumiko等［7］在SS的NOD(non-obese diabetic)小鼠模型中同样检测到120×103的特异度抗原，并发现其参与了干燥综合征的腺体淋巴细胞浸润过程。

2008年北京人民医院的 He等［8］在 SS的 NOD小鼠模型中应用α-胞衬蛋白对其早期免疫，结果发现，此类小鼠可产生抗α-胞衬蛋白的抗体，并且干扰素γ的水平较对照组下降，同时颌下腺组织中的淋巴细胞浸润及α-胞衬蛋白的表达均较对照组下降。此项动物实验证实，针对α-胞衬蛋白的治疗可以抑制干燥综合征的自身免疫过程。

以上研究均表明，α-胞衬蛋白与SS患者的发病机制密切相关，其抗体的检测对SS的诊断、疾病活动程度的判断是否具有重要意义成为近年来研究的重点。

2 抗α-胞衬蛋白抗体在SS疾病诊断中的应用价值

2．1 抗α-胞衬蛋白抗体在SS诊断中的灵敏度及特异度 1997年Haneji等［6］发现95%的SS患者中抗α-胞衬蛋白抗体阳性，而在SLE、RA患者及正常人中无一例阳性。随后，1999年日本的Takahiro等［9］比较了抗α-胞衬蛋白抗体在SS诊断中的灵敏度为67%，特异度为93%，远远高于未合并SS的SLE患者，而且发现在44例未合并SS的SLE患者中仅有3例抗α-胞衬蛋白抗体阳性，有16例抗SSA抗体阳性，5例抗SSB抗体阳性。因此，抗α-胞衬蛋白抗体对SS有较好的灵敏度和特异度，同时对于鉴别SS和SLE较抗SSA抗体应用价值高。2003年我国何菁［2］等报道抗α-胞衬蛋白抗体在pSS、继发性 SS中的敏感度为 73%、40%，远高于 SLE(19．5%)、RA(29．5%)及正常人(3．8%)。2005年北京医院高明等［10］报道，抗 α-胞衬蛋白 IgA型抗体灵敏度为55．8%，高于抗SSA、抗SSB抗体，特异度为80．3%，低于抗SSB抗体。

当然，在大量文献均报道抗α-胞衬蛋白抗体有较好灵敏度和特异度的同时，也有很多学者持相反观点。2003年Michiel等［11］应用两种ELISA方法测到的抗α-胞衬蛋白IgA型抗体的灵敏度仅为43%、38%，而抗 α-胞衬蛋白 IgG型抗体的灵敏度仅为48%、10%。远远低于抗SSA抗体(67%)和抗SSB抗体(62%)。2004年 Nuran等［12］比较了抗 α-胞衬蛋白IgA型抗体、IgG型抗体、抗SSA、抗SSB抗体在pSS诊断中的灵敏度分别为20%、10%、55%、20%，而在继发性SS中亦有类似结果，因此认为抗α-胞衬蛋白抗体对SS诊断的意义不大。2005年北京协和医院赵岩等［3］报道抗 α-胞衬蛋白抗体在 pSS、继发性SS中的灵敏度为 59．5%、37．5%，特异度为79．4%，抗α-胞衬蛋白抗体在SS和其他结缔组织病中灵敏度无统计学差异，因此认为其对SS诊断灵敏度和特异度并不理想。

通过分析总结，世界各地报道不一致的主要原因有两个:①检测方法不同。最早Haneji等［6］应用免疫印迹法，其灵敏度较高，ELISA方法的灵敏度不如免疫印迹法。②SS的诊断标准不同。SS的诊断标准较多，主要包括欧洲标准(European Community Study Group criteria，ESG)、美国-欧洲标准(the A-merican-European Consensus Group criteria)、圣地亚哥标准(the highly stringent San Diego critera)等，其中圣地亚哥标准的灵敏度最高，Witte等［13］发现应用圣地亚哥标准，抗α-胞衬蛋白IgA、IgG型抗体的灵敏度为88%、64%，而应用ESG标准，抗α-胞衬蛋白IgA、IgG型抗体的灵敏度为64%、50%。造成以上差异的主要原因是圣地亚哥标准对唇腺病理的要求更为严格。目前关于抗α-胞衬蛋白抗体的灵敏度及特异度是否优于现有抗体(抗SSA、抗SSB抗体)还尚无定论。2008年黄清水等［14］作了一项荟萃研究，纳入国内外共18个研究，结果显示抗α-胞衬蛋白IgG/IgA类抗体对于SS的临床诊断均具有较低的灵敏度和较高的特异度，抗体阴性对于临床排除SS诊断意义不大，抗体阳性对于确定SS诊断可能具有更高的临床价值。

2．2 抗α-胞衬蛋白抗体可能为SS疾病早期的一项标志性抗体 2007年Torsten等［15］发现抗α-胞衬蛋白抗体与口干症、眼干症相关，4例口干、眼干的患者中3例抗α-胞衬蛋白抗体阳性，而这4例患者中无一例抗SSA抗体阳性。提示抗α-胞衬蛋白抗体与干燥症状相关，可能对抗SSA抗体阴性的SS患者的诊断有一定价值。

2010年何菁等［4］发现，抗 α-胞衬蛋白抗体在抗SSA、抗SSB、ANA阴性的SS患者中的阳性率分别为48．9%、46．6%、57．1%。随后，刘传慧等［16］报道，在86例抗SSA、抗SSB均阴性的pSS患者中，抗α-胞衬蛋白抗体的阳性率为31．3%。因此，抗α-胞衬蛋白抗体对血清学阴性的SS患者的诊断具有一定意义。推测抗α-胞衬蛋白抗体有可能为SS早期的标志性抗体，即出现在抗SSA、抗SSB抗体出现前。2009年台湾的Chen等［17］研究了抗 α-胞衬蛋白抗体在 SS和非SS的干燥症患者中的阳性率，发现SS的抗α-胞衬蛋白抗体仅30．8%阳性，而非SS的干燥症患者中阳性率高达58．8%，SS为一种慢性系统性疾病，通常发病缓慢，很多患者在出现干燥症状10～12年才确诊，因此该项研究中非SS的干燥症患者今后有可能进展为SS，由此推断，抗α-胞衬蛋白抗体有可能为SS疾病早期的一项标志性抗体。

2．3 抗α-胞衬蛋白抗体与SS疾病活动程度的关系

2005年赵岩等［3］报道，抗α-胞衬蛋白抗体阳性SS患者的血IgG水平、红细胞沉降率较阴性患者高，何菁等［4］亦有相同报道。由此可推断，抗α-胞衬蛋白抗体可能与SS患者病情活动有关。

最近Markus等［18］发现，羟氯喹对治疗SS的口干、眼干症状有较好效果，同时观察到抗α-胞衬蛋白抗体阳性患者较抗体阴性患者效果更为明显。实验中同时观察了21例有干燥症状的抗α-胞衬蛋白抗体阳性非SS患者，发现其对羟氯喹亦有较好疗效。以上结果均提示，抗α-胞衬蛋白抗体可能与腺体的炎性反应有关，即与疾病活动相关。

3 展望

α-胞衬蛋白最早是从小鼠涎腺提取的器官特异度抗原，其与SS的发病密切相关，抗α-胞衬蛋白抗体有望成为SS新的标志性抗体，但其灵敏度和特异度国内外报道不一。综上所述，抗α-胞衬蛋白抗体尚不能替代抗SSA、抗SSB抗体在SS诊断中的应用。近年来的研究发现，抗α-胞衬蛋白抗体可能是SS发病早期的标志性抗体，抗α-胞衬蛋白抗体阳性可能与疾病活动及预后有关。动物实验已经表明，早期注射α-胞衬蛋白产生的免疫SS模型小鼠，其自身免疫紊乱可被抑制，由此认为，下一步有关拮抗α-胞衬蛋白的治疗可能为SS的治疗带来新的曙光。

［1］ Ramos-Casals M，Solans R，Rosas J，et al．Primary Sjögren's syndrome in Spain:clinical and immunologic expression in 1010 patients［J］．Medicine，2008，87(4):210-219．

［2］ 何菁，李晶，栗占国，等．抗α-胞衬蛋白多肽抗体在干燥综合征诊断中的意义［J］．中华风湿病学杂志，2003，7(10):600-603．

［3］ 赵岩，费允云，邓学新，等．抗α-胞衬蛋白抗体在干燥综合征诊断中的意义与临床表现的相关性［J］．中华风湿病学杂志，2005，9(5):261-264．

［4］ 何菁，郭嘉隆，栗占国，等．抗α-胞衬蛋白多肽IgA抗体对干燥综合征的诊断价值［J］．中华临床免疫和变态反应杂志，2010，4(2):91-96．

［5］ Wang Y，Virji AS，Howard P，et al．Detection of cleaved a-fodrin auto antigen in Sjögren's syndrome:apoptosis and co-localisation of cleaved a-fodrin with activated caspase-3 and cleaved poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)in labial salivary glands［J］．Archi Oral Biol，2006，51(7):558-566．

［6］ Haneji N，Nakamura T，Takio K，et al．Identification of alpha-fodrin as a candidate autoantigen in primary Sjögren's syndrome［J］．Science，1997，276(5312):604-607．

［7］ Kumiko Y，Naozumi I，Norio H，et al．Anti-120-kDa α-fodrin immune response with Th1-cytokine profile in the NOD mouse model of Sjögren's syndrome［J］．Eur J Immunol，1998，28(10):3336-3345．

［8］ He J，Zhao JX，Li Z．Mucosal administration of α-fodrin inhibits experimental Sjögren's syndrome autoimmunity［J］．Arthritis Res Therapy，2008，10(2):R44．

［9］ Takahiro W，Tetsuya T，Naoko K，et al．Anti-α-fodrin antibodies in Sjögren's syndrome and lupus erythematosus［J］．Arch Dermatol，1999，135(5):535-539．

［10］ 高明，魏平，王振刚，等．抗α-fodrin抗体在干燥综合征诊断中的意义［J］．中华内科杂志，2005，44(6):456-457．

［11］ Michiel MZ，Judith V，Leo BA，et al．Anti-α-fodrin antibodies do not add much to the diagnosis of Sjögren's syndrome［J］．Arth Res Ther，2004，6(1):33-38．

［12］ Nuran T，Umit O，Huseyin T，et al．The importance of alpha-fodrin antibodies in the diagnosis of Sjögren's syndrome［J］．Rheumatol Int，2006，26(4):354-359．

［13］ Witte T，Matthias T，Oppermann M．Prevalence of antibodies against alpha-fodrin in Sjögren's syndrome:comparison of two sets of classification criteria［J］．J Rheumatol，2003，30(10):2157-2159．

［14］ 黄清水，乐爱平，罗忠勤，等．抗α-胞衬蛋白抗体对干燥综合征诊断价值的荟萃分析［J］．中华医学杂志，2008，88(42):2971-2976．

［15］ Torsten W，Torsten M，Janine B，et al．Antibodies against alpha-fodrin are associated with sicca syndrome in the general population［J］．Annal N Y Acad Sci，2007，1108:414-417．

［16］ 刘传慧，张依山，王雷鸣，等．抗α胞衬蛋白抗体与干燥综合征的相关性研究［J］．临床荟萃，2010，25(1):55-56．

［17］ Chen KS，Jiang MC，Li CJ，et al．Discrimination between Sjögren's and non-Sjögren's sicca syndrome by sialoscintigraphy and antibodies against α-fodrin and Ro/La autoantigens［J］．J Int Med Res，2009，37(4):1088-1096．

［18］ Markus R，Kai U，Torsten W，et al．Treatment of sicca symptoms with hydroxychloroquine in patients with Sjögren's syndrome［J］．Rheumatology，2009，48(7):796-799．

［19］ Torsten W．Antifodrin antibodies in Sjögren's syndrome［J］．Annal N Y Acad Sci，2005，1051:235-239．

［20］ Torsten W．Diagnostic markers of Sjögren's syndrome［J］．Develop Ophthalmol，2010，45(2):123-128．

［21］ 莫颖倩，戴冽，李婷，等．抗α-胞衬蛋白抗体在干燥综合征诊断及病情判断中的作用［J］．国际内科学杂志，2009，36(1):5-8．

［22］ 任乐义，丁翔，常新．抗α-胞衬蛋白抗体在原发性干燥综合征诊断中的意义［J］．江苏医药，2010，36(11):1276-1277．

［23］ Locht H，Pelck R，Manthorpe R，et al．Diagnostic and prognostic significance of measuring antibodies to alpha-fodrin compared to anti-Ro-52，anti-Ro-60，and anti-La in primary Sjögren's syndrome［J］．J Rheumatol，2008 35(5):845-859．