妊娠糖尿病的研究进展

王 君，李红星(综述)，郭淑芹(审校)

(河北省保定市第一中心医院内分泌科，河北保定071000)

妊娠糖尿病是指以往无糖尿病亦无糖耐量降低的妇女，于妊娠期首次查出糖耐量异常，各国对该病报道的发病率相差悬殊，为2%～12%［1］。据报道，我国目前的妊娠糖尿病发生率为1．31%～3．75%［2］，而且有逐年上升的趋势。糖尿病孕妇中80%以上为妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)，糖尿病合并妊娠者不足20%［3］。妊娠糖尿病可使孕产妇与胎儿的患病率和病死率增加，严重影响母婴的健康，对患者和子代有长远影响，妊娠糖尿病患者产后20年内2型糖尿病的发生率高达40%［4］，子代发生肥胖、糖尿病的危险性也大大增加。故对妊娠糖尿病的研究受到的国内外的高度重视。但目前世界对妊娠糖尿病的筛查、诊断、治疗及围生期结局仍没有系统的标准，故提供这些方面的研究是近年的发展趋势。

1 妊娠糖尿病的发病机制

妊娠期由于雌、孕激素的作用，胰岛出现结构和功能上的变化，β细胞明显肥大和增生，胰岛素的分泌随孕周而逐渐增多，形成高胰岛素血症，但同时由于胎盘分泌的皮质醇、雌激素、孕酮等多种对抗胰岛素的激素，导致周围组织对胰岛素反应的敏感性下降。此外，胎盘还能分泌胰岛素酶，加速胰岛素的降解，这些因素使孕妇体内胰岛素抵抗逐渐加重，表现为血糖升高，最终发生妊娠糖尿病。因此，经典的观点认为妊娠糖尿病主要与胰岛素抵抗有关。但目前越来越多的研究发现，除胰岛素抵抗外，胰岛β细胞缺陷以及遗传有一定作用，而近年来对炎性因子和脂肪细胞因子的广泛研究表明，这些因子的参与促进了GDM的发生。

1．1 正常妊娠与胰岛素抵抗 Catalano等［5］对糖耐量实验(oral glucose tolerance test，OGTT)正常和异常的两组妊娠妇女进行长期研究发现，随着妊娠的进展，两组妇女血基础胰岛素浓度、C肽浓度显著增加。对两组肥胖的妊娠妇女(有妊娠糖尿病史或2型糖尿病家族史和无妊娠糖尿病史及2型糖尿病家族史)的研究发现，在妊娠后期，她们的空腹血胰岛素水平明显升高［6］。用葡萄糖钳夹技术研究发现，随着妊娠的进展，两组孕妇的胰岛素敏感性较受孕前下降50%～60%。Kopp等［7］的研究表明，GDM妇女的胰岛素抵抗程度和胰岛素分泌能力均高于正常妇女，但胰岛素分泌能力的增加不能补偿胰岛素抵抗的增加，故导致GDM的发生。

1．2 妊娠期胰岛素抵抗的发生机制 Nolan等［8］检测了正常妊娠和妊娠糖尿病患者不同细胞种类的胰岛素受体结合，未发现明显的胰岛素受体缺陷。Friedman等［9］采用腹直肌及腹部皮下脂肪活检组织研究妊娠晚期这些组织的胰岛素信号转导中间介质的表达，发现胰岛素受体亚基和胰岛素受体底物1(insulin receptor substrate-1，IRS-1)表达分别减少60%和24%，肌细胞胰岛素受体及INS-1磷酸化亦减少。这表明妊娠期胰岛素抵抗的机制可能是通过胰岛素受体后信号转导受阻而引起的。

1．2．1 妊娠激素的作用 Ryan等［10］对未受孕大鼠脂肪细胞的培养基中加入妊娠激素，观察其对胰岛素结合和结合后事件的影响。发现雌激素增加胰岛素结合，而孕激素和皮质醇均降低胰岛素结合和葡萄糖转换。催乳素和人胎盘泌乳素也减少葡萄糖的转换，但胰岛素结合未改变。此结果表明妊娠期间雌激素增加胰岛素结合，但可能被孕激素和皮质醇减少胰岛素结合的作用抵消。妊娠期间胰岛素结合后效应可能是因为孕激素、皮质醇、催乳素和人胎盘泌乳素水平升高所致。

1．2．2 炎性因子和脂肪细胞因子的作用 包括反应蛋白、瘦素、脂联素、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和新近发现的抵抗素、内脂素、脂类快速趋化因子、过氧化物酶体增殖激活受体γ、视黄醇结合蛋白4等，它们涉及体内能量代谢、炎性反应等，其中研究较为深入的是与体内胰岛素抵抗或胰岛素敏感性的关系［11］。其中瘦素、脂联素、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6引起胰岛素抵抗的激素水平增高，而内脂素和抵抗素与妊娠糖尿病胰岛素抵抗仍有争议［12］。

1．3 妊娠糖尿病存在胰岛β细胞功能缺陷 多数学者认为妊娠期胰岛细胞增生肥大，增加胰岛素分泌来代偿孕期普遍存在的胰岛素敏感性下降，如果胰岛分泌功能的增加不足以抵消胰岛素敏感性的下降，则表现为GDM。研究发现胰岛素抵抗增强导致了胰岛β细胞分泌功能减退，同时胰岛β细胞本身储备能力低，胰岛β细胞凋亡导致了胰岛素分泌缺陷［13］。

1．4 遗传因素 2型糖尿病家族史者患GDM的危险性是无家族史者的5．24倍［14］。目前发现有7种以上的基因导致了GDM的发生，包括人类白细胞抗原Ⅱ(human leukocye antigen-Ⅱ，HLA-Ⅱ)类基因、β3肾上腺能受体基因、尾加压素Ⅱ基因、磺脲类受体基因、葡萄糖激酶基因、钙蛋白酶10基因、TCF7L2基因和其他基因甘露聚糖结合凝集素基因G54D、胰岛素样生长因子2等［15］。其中HLA-Ⅱ类基因是导致GDM 发生的重要因素［16］。

2 妊娠糖尿病的诊断

2．1 关于妊娠糖尿病的筛查及方法 据文献报道，在1964年O'sullivan等［17］提出妊娠糖尿病的筛查对象仅为高危人群，此后发现，这种选择性筛查的方法诊断妊娠糖尿病的敏感度仅为65%左右。1997年美国糖尿病协会发表的专家委员会关于妊娠糖尿病的诊断和分类的报告中提出，从经济效益考虑，某些低危人群的发病率极低，不需筛查的条件包括年龄≤25岁、孕前体质量指数＜25 kg/m2、无直系糖尿病家族史和非妊娠糖尿病高发种族，此原则被第四届国际妊娠糖尿病研讨会认可。Danilento等［18］对比了选择性筛查和普遍筛查的方法后认为，年龄、种族和孕前体质量指数是预测妊娠糖尿病的独立指标，尤其在年龄以25岁为界的妊娠糖尿病患者和普通的人群中，其差异十分显著。因此，第四届国际糖尿病病会议和2001年美国糖尿病学会建议，孕妇年龄在25岁以下，无任何糖尿病高危因素存在时，发生妊娠糖尿病的可能性极小，可以不进行妊娠糖尿病的筛查。但同时指出，选择性筛查实际上筛查了总人群的90%。因此，是全面筛查还是选择性筛查，可根据当地的条件而定。

目前，国内外对妊娠糖尿病的筛查、确诊的方法以及标准还不统一。历届国际妊娠糖尿病研讨会所推荐的50 g葡萄糖负荷试验(glucose charge test，CT)筛查方法，多年来广泛应用于临床，结果证明是有价值的。所有孕妇于24～28孕周时，随机口服50 g葡萄糖，测1 h静脉血糖，若以血糖≥7．8 mmol/L为界值，则妊娠糖尿病检出率为80%～85%。如果将GCT的血糖界值定为7．2 mmol/L，妊娠糖尿病的检出率可达到90%以上。但需要进行的OGTT的检查人数明显增加。无论进餐与否及进餐时间的长短，将GCT的切点定为7．8 mmol/L为大多数国家所接受，目前我国仍以1 h血糖≥7．8 mmol/L作为GCT的界值。但汤夏莲等［19］认为，应用诊断标准不同，糖筛查阈值也应不同，若诊断标准不同糖筛查标准一致(仍用≥7．8 mmol/L标准)会导致不同标准诊断结果间存在较大的差异。

2．2 目前使用的主要妊娠糖尿病的诊断方法 目前对妊娠糖尿病的诊断步骤为50 g葡萄糖筛查试验和OGTT试验，得到了大多数国家的认同和采用。但用于确诊妊娠糖尿病的OGTT试验的诊断标准在世界范围内还未得到统一，我国多数医院借鉴国外的诊断标准(表1)。

总之，妊娠期应该重视GDM的筛查，提高GDM的诊断率，加强对GDM孕妇的血糖监测和控制，从而减少母儿合并症的发生，加强对GDM孕妇的产后追访，以便更合理地进行糖尿病的再分类，减少远期2型糖尿病的发生。

美国常用的妊娠糖尿病的诊断标准有美国糖尿病资料小组(NDDG)和美国糖尿病学会(ADA)推荐的标准。在欧洲多使用WHO标准，该标准对妊娠糖尿病的诊断与非孕期人群相同。我国目前对妊娠糖尿病的危害性的认识逐年提高，现在许多城市及地区也开展了常规血糖的筛查，所用的标准多为NDDG、ADA和WHO的标准。

2010年国际糖尿病与妊娠研究组发表了关于GDM诊断标准的新建议［20］，将空腹血糖的诊断标准由 5．3 mmol/L 降至5．1 mmol/L，口服75 g葡萄糖后2 h血糖由8．6 mmol/L降至8．5 mmol/L。同时规定空腹血糖、服糖后1 h、餐后2 h这3项指标中的任意一点血糖异常即可诊断为妊娠期糖尿病，而以往标准则规定3项指标中有2项达到或超过标准才可诊断。

目前应用的NDDG的诊断标准是基于糖尿病远期患病的预测性而制订的，故在1990年第三届和1997年第四界国际妊娠期糖尿病会议上，一些学者多次提出，从提高围生医学质量的角度考虑，对近期也就是对妊娠结局的预测，比远期即非孕期糖尿病患病的预测性更重要。因此，使用NDDG标准诊断妊娠糖尿病是偏高的，会使一些糖尿病孕妇漏诊而失去血糖严格控制和胎儿密切监测的机会。

从2000年ADA开始采纳Carpenter与Coustan(CC)血浆葡萄糖阈值诊断妊娠糖尿病，CC阈值低于以前所推荐的NDDG阈值，研究显示由NDDG阈值除外妊娠糖尿病但符合CC血浆葡萄糖阈值妊娠糖尿病诊断的孕妇，围生期并发症风险显著增加，因此CC血浆葡萄糖阈值能更好地预测并发症的风险。故在第62届美国糖尿病协会学术年会中提出支持并采纳CC阈值用于妊娠糖尿病的诊断。Gokcel等［21］指出ADA标准较NDDG标准低，按ADA标准GDM阳性者为6．5%，而NDDG为4．08%，前者较后者有更高的灵敏度。

在1985年WHO推荐的妊娠糖尿病诊断标准与非孕期标准相同，目的同样偏重于远期糖尿病的患病。鉴于妊娠期空腹血糖及糖负荷后血糖值变化不同于非孕期，因此用非孕期糖尿病诊断标准诊断妊娠糖尿病是不适宜的。

［1］ 王娜，周建博，董砚虎．妊娠糖尿病的研究现状［J］．国外医学内分泌学分册，2004，24(2):132-133．

［2］ 杨慧霞，董悦．加强对妊娠合并糖尿病的临床研究［J］．中华妇产科杂志，2003，38(3):129-131．

［3］ 乐杰．妇产科学［M］．北京:人民卫生出版社，2008:150-151．

［4］ Harris SB，Caulfield LE，Sugamori ME，et al．The epidemiology of diabetes in pregnant native Canadians．A risk profile［J］．Diabetes Care，1997，20(9):1422-1425．

［5］ Catalano PM，Drago NM，Amini SB．Longitudinal changes in pancreatic beta-cell function and metabolic clearance rate of insulin in pregnant women with normal and abnormal glucose tolerance［J］．Diabetes Care，1998，21(3):403-408．

［6］ Catalano PM，Huston L，Amini SB，et al．Longitudinal changes in glucose metabolism during pregnancy in obese women with normal glucose tolerance and gestational diabetes mellitus［J］．Am J Obstet Gynecol，1999，180(4):903-916．

［7］ Kopp W．Role of high-insulinogenic nutrition in the etiology of gestational diabetes mellitus［J］．Med Hypotheses，2005，64(1):101-103．

［8］ Nolan CJ，Proietto J．The set point for maternal glucose homeostasis is lowered during late pregnancy in the rat:the role of the islet beta-cell and liver［J］．Diabetologia，1996，39(7):785-792．

［9］ Friedman J，Ishizuka T，Liu S，et al．Mechanism of cellular insulin resistance in human pregnancy［J］．Diabetes，1997，46(2):87．

［10］ Ryan EA，Imes S，Liu D，et al．Defects in insulin secretion and action in women with a history of gestational diabetes［J］．Diabetes，1995，44(5):506-512．

［11］ Ronti T，Lupattelli G，Mannarino E．The endocrine function of adipose tissue:an update［J］．Clin Endocrinol(Oxf)，2006，64(4):355-365．

［12］ Briana DD，Malamitsi-Puchner A．Reviews:adipocytokines in nomal and complicated pregnancies［J］．Reprod Sci，2009，16(10):921-937．

［13］ 武唤秀，李素云，张灵枝．妊娠期糖尿病发病的相关因素［J］．中国优生与遗传杂志，2010，18(1):9-11．

［14］ 欧阳凤秀，沈福民．妊娠糖尿病的危险因素研究［J］．中华预防医学杂志，2002，36(6):378-381．

［15］ 陈德清．妊娠期糖尿病病因学研究进展［J］．实用糖尿病杂志，2010，6(1):3-4．

［16］ 中华医学会妇产科学分会产科学组，中华医学会围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组．妊娠合并糖尿病临床诊断与治疗推荐指南(草案)［J］．中国实用妇科与产科杂志，2007，23(6):475-477．

［17］ O'sullivan JB，Mahau CM．criteria for the oral glucose tolerance test in pregnancy［J］．Diabetes，1964，13(5):278-285．

［18］ Danilenko-Dixon DR，Van Winter JT，Nelson RL，et al．Universal versus selective gestational diabetes screening:application of 1997 American Diabetes Association recommendations［J］．Am J Obstet Gynecol，1999，181(4):798-802．

［19］ 汤夏莲，童南伟．妊娠糖尿病2004年ADA诊断标准的解读与详议［J］．实用糖尿病杂志，2007，3(1):13-15．

［20］ 王绵，张力辉．内分泌代谢疾病进展［J］．临床荟萃，2011，26(6):461-464．

［21］ Gokcel A，Bagis T，Killicadag EB，et al．Comparison of the criteria forgestational diabetes mellitus by NDDG and Carpenter and Coustan，and the outcomes of pregnancy［J］．J Endocrinol Invest，2002，25(4):357-361．