细胞因子与糖尿病骨质疏松

曾晓燕(综述)，杨慧英(审校)

(昆明医学院第一附属医院内分泌与代谢病科，昆明650032)

糖尿病因其高发病率、高致残率引起人们的关注，而在糖尿病基础上发生骨质疏松症使患者生活质量更趋下降，加重了家庭及社会经济负担。骨质疏松是一种病因复杂的老年性疾病，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者易发生骨质疏松，但糖尿病引起骨质疏松的机制尚未完全阐明。高血糖、胰岛素分泌缺乏、胰岛素抵抗、雌激素分泌减少、脂肪细胞因子以及糖尿病并发症(如糖尿病微血管病变、糖尿病神经病变等)均可引起骨代谢改变［1-2］。近年研究发现，糖尿病骨质疏松症的形成与多种细胞因子关系密切，如在骨局部细胞因子白细胞介素(interleukin，IL)6、肿瘤坏死因子 α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)具有促进成骨细胞凋亡，抑制破骨细胞凋亡的作用。胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)、转化生长因子 β(transforming growth factor-β，TGF-β)、表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)等具有保护成骨细胞免于凋亡、促进破骨细胞凋亡的作用［3］。

1 IGF-1

近年来，IGF-1与骨质疏松症的关系受到广大学者的关注。IGF-1是一类结构上类似于胰岛素、含有70个氨基酸的单链多肤，既具有胰岛素样作用，又是一种细胞增殖刺激剂，可促进细胞的分化和增殖。人体内许多组织可以合成、分泌IGF-1，骨组织中的IGF主要来自成骨细胞、骨髓基质细胞分泌和骨外组织。IGF-1可由成骨细胞产生并以自分泌的方式刺激成骨细胞的复制和骨基质合成，并受生长激素水平调控。IGF-1是一个骨生成的强刺激因子，它能增强成骨细胞活性，刺激骨骼细胞有丝分裂，刺激Ⅰ型胶原的表达来减少骨胶原降解，在骨形成和维护骨量方面起重要作用［4］。当 IGF-1 减少时，成骨细胞的数量减少，骨形成减少，导致骨质疏松。糖尿病患者长期受高血糖毒性影响［5］，使 GH/IGF-1轴异常，抑制 IGF-1合成和释放，并阻断生长激素对IGF-1合成的促进作用，使IGF-1水平降低［6］。糖尿病并发骨质疏松症患者的血清IGF-1水平明显低于糖尿病未并发骨质疏松症的患者［7］。舒强等［8］研究表明，绝经后骨质疏松患者血清IGF-1水平下降，IGF-1水平与骨密度呈显著正相关。

2 TGF-β1

TGF是一类能刺激细胞表型发生转化的生长因子，是一种多功能的调节蛋白，在细胞生长中起双向调节作用，身体中TGF-β的最大来源是骨，而贮存在骨内的主要异构重整物是 TGF-β1，占80%～90%。TGF-β是骨髓成骨祖细胞分化、增殖中的重要内分泌生长因子，在骨及软骨的修复、成骨细胞和破骨细胞的分化增殖过程中发挥着极其重要的作用。研究表明，TGF-β1不但可促进成骨细胞增殖、分化、成熟，而且可促进破骨细胞凋亡，减轻破骨细胞的破骨作用，因此，TGF-β具有强大的骨形成和骨修复作用，可增加骨密度［9］。Rubin 等［10］研究表明，TGF-β 存在于骨基质中，在大鼠长骨细胞中TGF-β可减少基本的骨吸收并且抑制维生素D3介导的骨吸收。因此，TGF-β具有肯定的促进骨形成、抑制骨吸收的作用。苗懿德等［11］报道，T2DM合并骨质疏松症患者血清TGF-β1含量明显低于正常健康组，说明糖尿病骨质疏松症的形成与血清TGF-β1含量下降有关。

3 TNF-α

TNF是一种有力的骨质再吸收诱导剂，以TNF-α为主，是由单核细胞和巨噬细胞分泌的一种多功能生物活性因子，作用于破骨细胞形成的所有阶段，增加破骨细胞的形成，增强成熟破骨细胞的活性，并且可刺激成骨细胞分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、IL-6、金属基质蛋白酶1、金属基质蛋白酶2等因子，诱使始祖细胞变为破骨细胞。同时，可以刺激NO的产生，而高浓度NO对成骨细胞系的增殖有抑制作用。刘云海等［12］研究显示T2DM患者TNF水平明显升高，与对照组比较差异有统计学意义，骨密度水平明显低于对照组，血清TNF水平与骨密度呈显著负相关，这表明TNF水平的增高可能是引起T2DM患者骨质疏松的重要原因之一。体内试验发现［13］，在用脂多糖诱发的长期糖尿病BB大鼠体内TNF产生增加近10倍，而且在非肥胖糖尿病小鼠和CK大鼠模型，也观察到同样的现象，提示TNF产生增加与长期糖尿病有关。在体外脂多糖反应试验中显示非胰岛素依赖型糖尿病患者的单核细胞释放TNF也有明显增加。糖尿病的一个重要临床表现是高血糖，血糖与体内的蛋白质、氨基酸、多肽及核酸形成糖基化终产物。Takagi等［14］研究发现，糖基化终产物可刺激单核细胞分泌TNF等细胞因子。因此，有效地控制高血糖，减少糖基化终产物的形成有助于降低TNF的分泌，对T2DM患者骨质疏松的防治可起到一定作用。

4 EGF

EGF由53个氨基酸组成，相对分子质量为6045，属于EGF相关蛋白家族，同TGF有70%的同源性，作用于骨吸收和骨形成两方面。许多体外实验表明，EGF能激活破骨细胞并促进骨吸收。刺激有丝分裂的同时EGF抑制成骨细胞功能，如减少Ⅰ型胶原合成及降低碱性磷酸酶活性，长期培养时EGF可抑制鼠颅骨细胞矿化结的形成［15］。有研究发现甲状旁腺激素增加UMR106细胞膜EGF受体数目，加强EGF活性，甲状旁腺激素、EGF协同发挥骨吸收效应［16］。

5 成纤维细胞生长因子

成纤维细胞生长因子是一种对成纤维细胞有明显促增殖作用的因子，也能作用于中胚层来源的细胞，特别是毛细血管内皮细胞，使局部毛细血管数目明显增加，有利于骨质生长。成纤维细胞生长因子可刺激培养的骨细胞DNA合成和细胞增殖，增加骨细胞合成胶原和非胶原蛋白的能力。碱性成纤维细胞生长因子是成纤维细胞生长因子家族的成员之一，是一种碱性多肽。碱性成纤维细胞生长因子的生物学效应很强，在体外碱性成纤维细胞生长因子对成纤维细胞、骨细胞、软骨细胞等均有明显的促细胞分裂增殖作用。对胚胎发育及骨软骨的修复起重要的作用［17］。体外试验证实其能增加异体骨基质诱导成骨的量［18］。

6 IL-1

IL-1是一种具有多种生物活性并能作用于体内多种组织和器官的细胞因子，是破骨细胞激活的一种，IL-1有两种形式:IL-1α和IL-1β，前者主要与细胞膜相关，后者是其分泌形式，两者具有同等的极为广泛的生物活性，两者的生物活性相似，都可以有效刺激骨吸收。IL-1是骨重吸收潜在的调节因子，IL-1可刺激成骨细胞产生IL-6、TNF，并与这两种细胞因子相互协调作用，促进骨吸收［19］。

7 IL-6

IL-6是由人体多种细胞分泌的一种多功能生物活性因子，IL-6对骨代谢的主要作用是诱导破骨细胞产生和破骨细胞活化，IL-6可以直接加强破骨细胞的活性、抑制其凋亡、并延长破骨细胞的寿命。另外，IL-6还通过细胞核因子κB受体活化因子的配基依赖机制加强破骨细胞的能力，这主要是经由骨保护素/细胞核因子κB受体活化因子/细胞核因子κB受体活化因子配基系统实现的。两方面协同作用促使破骨活动加强，骨丢失增加。IL-6还能增强其他因子的作用，且可刺激骨髓的多核细胞呈破骨细胞的表现型［20］，使骨吸收进一步增加。其他骨吸收因素(如TNF、甲状旁腺激素、IL-1)也可刺激成骨细胞产生IL-6。绝经后骨质疏松及老年性骨质疏松患者中，IL-6 表达增加［21］。仲昭宽［22］研究显示糖尿病组IL-6水平明显升高，与健康对照组比较差异有统计学意义，骨吸收指标抗酒石酸磷酸酶、尿经脯氨酸，观察组明显高于对照组，提示T2DM患者骨吸收加快。骨密度水平明显低于对照组，血清IL-6水平与骨密度呈显著负相关，表明IL-6水平增高可能引起T2DM患者骨质疏松。Takagi等［14］研究发现，糖基化终产物可刺激单核细胞分泌IL-6等细胞因子。因此，有效控制高血糖，减少糖基化终产物形成有助于降低IL-6的分泌，对T2DM患者骨质疏松的防治可起到一定作用。

8 结语

在骨代谢和骨质疏松发病中，除激素的影响外，尚有许多细胞因子影响着骨形成和吸收过程。糖尿病性骨质疏松症也尚未引起广泛重视，大部分T2DM患者骨量丢失与多种因素有关，何种原因起主要作用尚未有确切定论，这是一个需要迫切关注的社会问题。糖尿病骨量变化仍是目前需要进一步讨论的热点，深入研究小细胞因子对骨代谢的作用机制，进一步探讨糖尿病与骨质疏松的关系，将有望为糖尿病相关性骨质疏松的预防和治疗提供新的理论依据和方法。

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