GSK3-Wnt信号通路与糖尿病肾病的关系

唐 杰(综述)，郝丽荣(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院肾脏内科，哈尔滨150001)

现今，糖尿病肾病的发病率与日俱增，它可引起蛋白尿、血尿，发展为肾炎和肾病综合征，最终导致肾衰竭，严重威胁国民的健康。糖原合酶激酶3-Wnt(glycogen synthase kinase 3-Wnt，GSK3-Wnt)信号通路是分子细胞生物学的一大研究热点，分别与糖尿病和肾病存在着联系，本文进一步探讨并阐述了它与糖尿病肾病之间的关系，并提出设想，希望能为糖尿病肾病的治疗提供一些线索和帮助。

1 Wnt信号通路

Wnt基因最早是在小鼠乳腺癌的克隆研究中发现的，它是一种原癌基因，当时被称为int基因，而后，又有学者发现int-1和果蝇的wingless基因属同源基因，于是把两者结合起来便成为现在的“Wnt”。Wnt信号通路是生物机体的一个重要信号通路，正常生理状态下，它按程序规律地激活和静止，它分泌的糖脂蛋白，是生物正常组织分化的诱导信号，参与胚胎进化以及组织发育过程中的细胞增殖、极化和凋亡［1-2］，因此，它的异常和突变可以导致发育畸形、癌症、骨质疏松、帕金森病及机体老化等一系列疾病［3］。

Wnt信号通路十分复杂，有许多反应物质参与其中，存在经典通路和非经典通路。在经典通路中，当wnt信号因子不存在时候，胞质内的β-catenin蛋白由Axin复合物抑制，Axin复合物是由轴蛋白Axin，肿瘤基因抑制物大肠瘤样息肉蛋白，激酶1和GSK3组成，CK1和GSK3可以相续使β-catenin的氨基末端磷酸化而失活，导致β-catenin被β-Trcp识别，泛素化并降解，β-catenin的持续减少使其无法到达细胞核发挥作用，使得Wnt信号的目标基因被与核DNA染色体相结合的T细胞因子/淋巴增强因子蛋白家族所抑制，无法得以表达。当Wnt配体与跨膜蛋白Frizzled(Fz)受体以及低密度脂蛋白受体关联蛋白6(low density lipoprotein receptor-related protein，LRP6)或者其类似物(LRP5)相关结合时，Wnt信号通路被激活，再与散乱蛋白Dishelled结合，磷酸化LRP6并激活Wnt-Fz-LRP6复合物，吸引Axin复合物，导致Axin复合物对 β-catenin的抑制减弱甚至消失，使得β-catenin稳定游离在胞质中，聚积后进入细胞核与T细胞因子/淋巴增强因子蛋白家族(TCF/LEF)组成复合物，激活Wnt信号目标基因使之得以表达，参与生物体内的多种生理机制，影响机体的生命活动［1，4-5］。

2 GSK3

GSK3是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，有GSK3-α和GSK3-β两种形式，它是葡萄糖合成过程中关键酶葡萄糖合酶的激活酶，参与机体诸多生理生化过程，包括糖类的代谢，胰岛素信号通路，细胞的增殖，神经元的功能发挥，肿瘤以及胚胎发育，它的突变可以导致糖尿病，感染，癌症，机体内环境紊乱，帕金森病以及亨廷顿综合征等［6］。

在Wnt信号通路中，GSK3是它的上游作用物，是Axin复合物的重要组成成员，与肿瘤基因抑制物大肠瘤样息肉蛋白和激酶1共同发挥作用，将磷酸根加到β-catenin的4个N端位点，磷酸化β-catenin氨基端的丝氨酸/苏氨酸残基，参与β-catenin的降解，并影响Wnt信号通路的表达［6-8］。

现今，人们已经发现了一些GSK3的抑制物，如lithium chlorde，SB-216763，SB-415286［6］，CT99021，CT20026［9］，CHIR98014，CHIR98023，CHIR99021［10］等。

3 GSK3-WNT信号与糖尿病肾病的关系

目前，随着人们生活水平的提高以及生活方式的改变，糖尿病的发病率不断地增长，严重威胁着人民的生活质量。糖尿病对人类的危害不仅是机体内环境中血糖浓度的升高，更重要的是对机体各个脏器的损害，引发诸多并发症，包括感染，视网膜病变，心脑血管硬化，神经传导延缓以及肾脏功能改变。肾脏是负责机体水分和电解质代谢的主要场所，其功能的损害会严重影响机体的稳态，从而影响其他器官的功能，最终导致多器官功能衰竭，甚至威胁生命。

GSK3-Wnt信号通路编码和分泌许多细胞生长及分化因子，影响着生物机体的胚胎发育，细胞组织的增殖乃至凋亡，并对肾脏的发生和发育起着至关重要的作用。它的突变和异常改变时引发许多肾脏疾病，包括肾脏的癌变、纤维化、多囊肾、急性肾衰竭、糖尿病肾病以及肾脏的缺血性损伤［11］，在此，对糖尿病肾病和GSK3-Wnt信号通路之间的关系进行总结和讨论。

①在生物肾脏早期胚胎(即前肾)的发生过程中，有许多Wnt信号的组成成分参与其中，如Wnt-2b、-4、-5b、-6、-7b、-9b 和-11［11］，尤其是 Wnt-4 糖蛋白的分泌对肾小管的形成起着决定性作用，它还积极地参与肾小球的发生和发展［12］，并在后肾肾单位乃至肾脏间质细胞的发育过程中也必不可少［13］。因此，Wnt信号通路的突变和抑制，即GSK3过度的激活，可导致肾脏发育畸形，进而影响肾脏功能。②调节糖类代谢的重要激素是胰岛素，它是由胰岛β细胞所分泌的。GSK3的大量表达可以减少胰岛β细胞的数量并抑制它的分裂和增殖，从而使胰岛素的分泌进一步减少，严重影响机体的糖类代谢［6，14］。因此，过度的激活GSK3，会减少胰岛β细胞，减少胰岛素的分泌，同时加重糖尿病的病情。③GSK3不但参与了Wnt信号通路，而且还在胰岛素信号通路中发挥重要的作用，当胰岛素与其受体结合后，可以激活此通路，使GSK3失活，失活的GSK3可以激活葡萄糖合酶，同时磷酸化elF2B并使之激活，从而合成糖原以及相应的蛋白质［6，15-16］。因此，GSK3的过度激活，会影响胰岛素作用的发挥，导致糖代谢紊乱，增加糖尿病患者的胰岛素抵抗。④糖尿病肾病发展为终末期肾病的一个重要环节是:肾小球系膜细胞溶解，形成K-W结节，致使肾小球硬化［17］。有研究人员证实，高血糖水平可以导致肾小球系膜细胞凋亡，并指出在此过程中发挥重要作用的是Wnt信号通路，其中，Wnt4和Wnt5a目标基因的表达是下调的，即 Wnt信号通路是被抑制的［6，18-19］，相反地，上调Wnt4和Wnt5a可以增加β-catenin的水平，激活Wnt信号通路，减少高糖介导的肾小球足细胞以及系膜细胞的凋亡［11］。并且还有研究证明，超氧化代谢β-catenin可以导致高糖环境下系膜细胞的凋亡［20］，这同样说明，Wnt信号通路的抑制可以导致肾小球系膜细胞的凋亡。因此，当GSK3过度激活的时候，Wnt信号通路被抑制，导致肾小球系膜细胞凋亡，加重糖尿病肾病的肾脏损害。⑤GSK3被证实除了与情绪失调、帕金森病、肿瘤、糖尿病等疾病有关外，还可以增加机体内肿瘤坏死因子和白细胞介素6的产生，引发并加重体内感染，同时还证实感染可以加重糖尿病的病情［21-22］。因此，当GSK3过度激活时，会使感染加重，并加剧糖尿病肾病的病情。

综上所述，当GSK3过度激活，即Wnt信号被过度抑制的时候，会影响肾脏胚胎的发生和发育，引起肾脏畸形以及功能受损;会使胰岛β细胞减少，降低胰岛素分泌;会影响胰岛素信号通路，使胰岛素作用无法正常发挥，加重胰岛素抵抗;会抑制Wnt信号通路，导致肾小球细膜细胞凋亡，加重对肾脏的损害;会引发感染，影响机体各个器官的功能，以上几方面均可推进糖尿病肾病的进展。

4 展望

GSK3的激活会抑制Wnt信号通路，虽然，正常的激活可引导规律生命活动，但过度的激活便可引发诸多疾病，因此，人们开始对GSK3抑制剂进行开发和研制。目前，已研发出的GSK3抑制剂有:lithium chlorde、SB-216763、SB-415286、CT99021、CT20026、CHIR98014、CHIR98023和 CHIR99021等，它们可以激活Wnt信号通路，发挥生物学效应。设法运用它们来治疗糖尿病，这一想法已经得到诸多学者的认可，并开始了对它的研究。

抑制GSK3，无论是从肾脏的发育和功能，还是从胰岛素的分泌与作用方面都能得到进一步的改善，因此，运用GSK3抑制剂来治疗糖尿病肾病是有意义的。然而，把GSK3抑制剂作为药物，除考虑其安全性外，还需要考虑其效应的双面性:①Wnt信号通路与肿瘤有关，它的激活会导致细胞的发生，增殖及凋亡，但当它过度激活时，细胞会过度增殖，导致肿瘤的产生［10，23］;②Wnt信号通路的过度激活可促进肾小球足突细胞的凋亡，产生蛋白尿，导致肾脏纤维化并加重糖尿病肾病［11，24-25］。运用不当，不但达不到预期的治疗效果，还会加重病情，延误治疗。因此，运用GSK3抑制剂来治疗糖尿病肾病仍需更深入的科学研究以及长期的实验观察。

激活Wnt信号通路，除可选用GSK3的抑制剂外，还可选择通过作用于Wnt信号通路其他靶点来激活通路的物质，如indirubin-5-nitro-3'-oxime(INO)(锭玉红的类似物)［26］，它同样可以激活Wnt信号通路，发挥积极的生物效应。

以上是对GSK3-Wnt信号通路和糖尿病肾病关系的总结与讨论，并在此基础上提出了运用Wnt信号通路激活剂尤其是GSK3抑制剂来治疗糖尿病肾病的设想，虽然，它的临床应用价值还有待长期的科研考证，但仍希望能够为糖尿病肾病的治疗提供一些线索和帮助。

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