正常血糖-高胰岛素血症的研究进展

钟志标，池莲祥(综述)，聂本遂，聂 雷(审校)

(1．深圳市宝安区人民医院内分泌科，广东深圳518101;2．深圳南山医院内分泌科，广东深圳518052)

2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的发病率逐渐增加，多种并发症危及人类健康，同时增加医疗消费和社会负担。若能及早发现T2DM一级预防的标记，则能提高患者的生活质量，减轻社会负担。有研究发现，T2DM发病初期绝大多数患者先有胰岛素抵抗，为了维持正常的血糖水平，胰岛β细胞代偿性分泌胰岛素增加，从而引起高胰岛素血症。另外，还发现高胰岛素血症是T2DM和心脑血管疾的独立危险因素。利用高胰岛素血症进行T2DM的筛查及预防，敏感性高于血糖筛查。现就高胰岛素血症的研究现状进行综述。

1 正常血糖-高胰岛素血症人群的β细胞功能特点

高胰岛素血症的发病机制尚未完全明确，高胰岛素血症通常与胰岛素抵抗同时出现，而且与正常胰岛素水平人群相比胰岛β细胞功能已经下降。Reaven等［1］认为高胰岛素血症存在胰岛素抵抗，而且是胰岛素抵抗个体为了维持血糖代谢稳态平衡的代偿结果，同时也加重了胰岛β细胞的负荷。Shanik等［2］在对胰岛素抵抗启动因素的研究认为持续的胰岛素抵抗是导致正常血糖-高胰岛素血症(normal glucose tolerance-hyperinsulinemia，NGT-HINS)的重要原因，HINS已经存在胰岛β细胞功能的受损，它不仅是对胰岛素抵抗代偿的结果，而且HINS本身也可导致胰岛素抵抗。Kim等［3］在非DM人群研究发现NGT-HINS人群和胰岛索抵抗高度相关(r=0．76)，几乎同时出现，持续的胰岛素抵抗将会导致高胰岛素血症，而且胰岛β细胞功能也会受损。方福生等［4］对北京某单位人群的调查研究，在校正胰岛素抵抗后发现NGT-HINS人群的胰岛β细胞功能已经明显低于正常血糖-非高胰岛素(normal glucose tolerance-normoinsulinemia，NGT-NINS)人群，但仍高于糖调节受损人群，差异均有统计学意义。

2 NGT-HINS与动脉粥样硬化

2．1 高胰岛素血症促进动脉粥样硬化的可能机制胰岛素与靶组织和靶器官上的胰岛素受体结合后，通过细胞内一系列信号转导机制介导多种生理效应。研究表明，高胰岛素血症主要通过胰岛素抵抗对胰岛素代谢通路、炎性因子以及血液流变学的影响，使内皮细胞受损、平滑肌细胞增生，导致动脉斑块形成，最终引起心脑血管疾病等一系列的临床表现。Cusi等［5］的研究发现在胰岛素抵抗患者的肌肉细胞和血管内皮细胞中，代偿性的胰岛素水平升高使影响代谢的胰岛素受体底物蛋白/磷脂酰肌醇3

激酶通路明显受损，使血管内膜的保护作用减弱，但致动脉粥样硬化作用的Shc/Raf/丝裂原激活蛋白激酶途径保持完好，甚至加强。Dei Cas等［6］对健康人群血管内皮细胞的研究发现，年轻男性内皮细胞数量减少与高胰岛素血症相关。Setola等［7］发现糖耐量正常女性人群的一级亲属中，空腹高胰岛素血症独立于代谢综合征的其他因素，与白细胞介素6、瘦素水平的升高和脂联素的水平降低相关。Krogh-Madsen等［8］的高胰岛素正常血糖钳夹试验和

Fasshauer等［9］对脂肪的直接刺激试验都出现了脂肪细胞肿瘤坏死因子α和白细胞介素6表达上调，而脂联素表达下调，提示高胰岛素血症是一种炎性刺激因素。Meigs等［10］研究认为，正常糖耐量患者空腹胰岛素水平的升高与血浆中纤维蛋白损伤和血液高凝状态密切相关。此外，Reaven等［1］研究认为胰岛素抵抗可导致高胰岛素血症，致动脉粥样硬化的脂蛋白脂肪酶增加，从而增加心血管疾病的发生。

2．2 高胰岛素血症是心脑血管疾病发生的危险因素 大量研究显示，正常糖耐量人群中出现高胰岛素症使动脉粥样硬化、心脑血管疾病发病率升高。Shanik等［2］的研究发现HINS是动脉粥样硬化和心脑血管疾病的独立危险因素。Libman等［11］对151例8～17岁超重人群进行多因素分析，发现空腹和2 h胰岛素水平的升高使心血管疾病风险增加，而且高胰岛素血症可能是儿童心血管事件风险增加的标记，是最早出现的代谢紊乱。Dei Cas等［6］研究发现高胰岛素血症可使年轻男性血管内皮细胞数量减少，这可能是年轻男性发生心血管疾病的风险大于同一年龄阶段的未绝经女性的原因之一。Miyazaki等［12］对正常糖耐量人群葡萄糖负荷后胰岛素分泌模式与冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)的相关性进行大量的前瞻性研究，认为高胰岛素血症独立于高血糖，是冠心病发生的独立变量，在动脉粥样硬化的发病过程中起着重要作用。Yanase等［13］对糖耐量正常的冠心病患者进行为期3年的随访，发现随着空腹血胰岛素浆水平和胰岛素抵抗程度增加，血糖正常的冠心病患者发生心血管事件的风险也增加。Pataky等［14］认为正常代谢状态下的肥胖人群中空腹高胰岛素血症引起心血管疾病负面因素增加，而且是该人群发生心肌代谢性疾病的风险明显升高的重要原因之一。Pyörälä等［15］通过对赫尔辛基警察进行22年的随访研究发现，高胰岛素血症独立于大多数其他的心血管疾病的危险因素，是心血管疾病发生的重要预警信号。美国国家卫生与营养调查局则认为青少年高胰岛素血症独立于糖尿病前期血糖水平的影响能够解释糖尿病前期患者出现超重和成簇的心肌代谢疾病风险因子［16］。Kruszelnicka-Kwiatkowska等［17］的一项前瞻性研究发现，对于不伴有糖尿病的年轻冠心病患者，空腹高胰岛素血症与冠状动脉造影证实的冠心病的发病率呈正相关。Pyörälä等［18］对赫尔辛基警察 22 年的随访研究中发现高胰岛素血症与脑卒中发生率的增加密切相关，特别体现在体质量超重的患者。Burchfiel等［19］的研究则认为空腹高胰岛素血症使冠心病、外周血管疾病、血栓性脑卒中及出血性脑卒中的发病率均明显增高。一项对15 027例中年非DM、痴呆、脑卒中的人群进行6年的随访研究认为，HINS可能是认知下降、发生痴呆的潜在危险因素［20］。在高胰岛素血症对微血管病变的研究方面，美国纽约大学医学院Aziz Tirsi等［21］的研究发现糖耐量正常人群高胰岛素血症独立于年龄和血压的影响，是视网膜血管疾病发生的负面影响因素，而且微血管病变的发生与脑萎缩密切相关。

3 NGT-HINS是糖尿病的预警信号

高胰岛素血症是在胰岛素抵抗的状态下，胰岛β细胞代偿性分泌胰岛素增加的结果，持续的超负荷工作将导致胰岛β细胞功能的下降，血糖水平升高，最终导致糖尿病的发生。美国国家健康与营养调查对年龄在12～19岁人群进行糖尿病危险因素的调查时发现，伴HINS者进展到DM前期的概率增加4倍，HINS是 DM前期的发生独立风险因子［16］。Dankner等［22］对515例正常血糖成年人进行24年的随访，分析其转归，最后转为空腹血糖受损的占11．1%、糖耐量低减占9．9%、空腹血糖受损+糖耐量低减占4．5%，转为T2DM 的占24．3%，认为空腹HINS是 T2DM发生的独立危险因素。Ko等［23］对172例NGT人群随访2．1年，分析其转归，每年大约8．4%的患者转变为DM，而且这种转变比例随体质量指数的增加逐渐增高。Weyer等［24］对319例NGT的印第安人进行了近10年的随访研究，分析其转归，糖耐量正常的个体空腹高胰岛素血症独立于胰岛素抵抗的影响，是糖尿病的预警信号。李光伟等［25］对125例 NGT人群随访6年，结果发现20例转变为糖耐量低减，3例转变为DM，认为胰岛素抵抗是NGT人群糖耐量恶化最重要的危险因素。方福生等［4］对北京某单位人群进行为期2年的调查研究，NGT-HINS的检出率从2006年的5．28%增至2008年的8．76%。2年中NGT-HINS人群转为糖代谢异常的概率为20．9%，是 NGT-NINS人群(6．16%)的3．4倍。因此，NGT-HINS转为糖尿病或异常血糖的比例要比NGT-NINS高，在T2DM发展过程中HINS的出现应该是起始信号。

4 NGT-HINS的干预

美国国家健康与营养的调查的数据显示以NGT人群空腹胰岛素对数的75%为切点判定HINS，发现HINS的检出率从1999年的25．8%增加到2002年的34．8%，高胰岛素血症在美国非糖尿病人群中呈现非常明显的增加［26］。目前已知高胰岛素血症主要是由胰岛素抵抗引起，因此控制体质量，适当的运动，服用双胍类及噻唑烷二酮类药物均可通过改善胰岛素敏感性减轻胰岛β细胞的负荷，从而降低胰岛素水平。此外，美国田纳西大学肥胖研究中心对肥胖大鼠的研究表明二十五碳五烯酸通过介导脂肪酸的氧化和燃烧，能最大限度地改善饱和脂肪摄入增多所导致的胰岛素抵抗［27］。目前对NGT-HINS的防治还缺乏相关文献报道。

5 结语

NGT-HINS是心脑血管疾病发病的危险因素，该人群的胰岛β细胞功能已经明显低于NGT-NINS人群，NGT-HINS人群更容易转向糖尿病或糖耐量异常的状态。NGT-HINS可作为糖尿病或心脑血管疾病的预警信号，对其高危人群进行筛查。通过改善胰岛素敏感性或许可降低胰岛素水平。NGT-HINS的发生机制及其具体的临床特点研究及其干预还不够彻底，研究结论还需更多的前瞻性研究和更大的样本量来支持。

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